188宝金博页面版

·综述·子宫内膜癌微卫星不稳定性研究新进展石洪堂，郭庆枝，孙 莉，刘文姬 综述，刘志强 * 审校(滨州医学院附属医院，滨州 256603)【摘要】 继雌激素持久刺激和基因异：，微卫星的不稳定状态被认为是子宫内膜恶性肿瘤形成的第三因素，其由功能异常的 DNA 错配修复系统引起。近年来发现微卫星不稳定性与肿瘤关系密切，是肿瘤形成的一种重要因素，但微卫星不稳定性在检测方法、肿瘤形成中的作用和肿瘤治疗等方面尚无统一认识，特别是在子宫内膜癌中，微卫星不稳定性应用存有很大争议，本文就近年来相关研究进行总结。【关键词】 微卫星不稳定;子宫内膜癌;免疫治疗;化学疗法中图分类号:Ｒ737．33 文献标志码:A 文章编号:1004－7379(2018)12－0947－04DOI:10．13283/j．cnki．xdfckjz．2018．12．017子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是最常见的三大女性生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率在美国等发达国家居生殖系恶性肿瘤首位，约占女性生殖道恶性肿瘤的 22% ［1］ 。近年来，我国的 EC 发病率逐年升高 ［2］ 。基因组不稳定性作为癌症的一种特性被人们认识，其主要是 DNA 损伤及其修复机制异常的结果，而 DNA 错配修复(mismatch repair，MMＲ)系统作为纠正 DNA 复制错误的主要系统，其功能异常(常见为缺失)常导致微卫星不稳定。继雌激素持久刺激和基因异常之后，微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)被认为是子宫内膜恶性肿瘤形成的第三因素。微卫星不稳定性是指由于 DNA 错配修复缺陷导致的短重复 DNA 序列和单核苷酸频繁替代所发生的超突变表型。继 DNA MMＲ 蛋白种系突变的 MSI 是 Lynch 综合征(Lynch syndrome，LS)的分子指纹，而这些基因的遗传表观沉默在散发性 MSI 肿瘤中更常见。MSI 与肿瘤关系密切，是肿瘤形成的又一重要因素。然而，关于 MSI 的检测，MSI 在肿瘤形成中的作用及肿瘤治疗等方面尚无统一认识，特别是在子宫内膜癌中，MSI 应用存在很大争议，本文对近年相关研究做一综述如下。1 MSI 概念MSI 是 DNA 复制时碱基对在肿瘤的微卫星区出现插入或丢失错误而使得微卫星新等位基因出现。相比正常组织，MSI 肿瘤的微卫星长度存在不同改变。复制错误主要是DNA 聚合酶在合成链或模板链上发生滑动，导致 DNA 链不匹配［3］ 。然而，这些错误可由错配修复系统识别后进行纠正和修复，该系统的主要功能蛋白 MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2，它们相互结合形成异二聚体发挥功能即由 MSH6 和MSH2 构成 MutSα 复合物，与 MLH1 和 PMS2 复合物结合进行修复单碱基的错配;由 MSH2 和 MSH3 构成 MutSβ 复合物，与 MLH1 和 PMS2 复合物结合进行修复大的缺失或突变环。两者均通过 MSH 蛋白识别 DNA 链中的错配位点。任何上述成分的缺陷或 MSH2 上游基因中存在缺陷的患者将在编码和非编码微卫星中表现出具有多种移码突变的“突变表型”，超出微卫星的位置，导致微卫星不稳定性高(microsa-tellite instability high，MSI-H)表型，与遗传性和散发性肿瘤的致癌性密切相关 ［4］ 。MSI 自 1993 年在遗传性非息肉病性结、直肠癌中被发现后，在子宫内膜癌、食管癌、肺癌等多种癌症中均能检测到。2 MSI 检测方法研究进展2．1 聚合酶连反应法(PCＲ) 聚合酶连反应法(polymerasechain reaction，PCＲ)通过检测特异的微卫星重复序列扩增判定 MSI 状态。其方法是比较肿瘤患者的标本组织与正常组织的位点突变情况，其比较的位点为 1997 年美国国家癌症研究所(NCI)推荐的 5 个标准位点:BAT25、BAT26、D5S346、D2S123 及 D17S250，标本组织中检测到≥2 个位点判定为高度微卫星不稳定(MSI-H);标本组织中检测到 1 个位点判定为低度微卫星不稳定(Microsatellite Instability Low，MSI-L)，未检测到位点存在判定为微卫星稳定状态(Micro-SatelliteStability，MSS)。研究发现，二核苷酸重复序列相比单核苷酸重复序列，其特异性和灵敏度更低，特别是在 MSH6 突变相关的肿瘤中。因此，使用上述 5 个位点中的 3 个二核苷酸(D5S346、D2S123 及 D17S250)位点进行检测时，可能出现MSI 状态判定错误。Promega 公司研发了一种新的荧光多重分析方法，即 MSI 分析系统，其使用五种单核苷酸(BAT-25，BAT-26，NＲ-21，NＲ-24 和 MONO-27)进行微卫星标记，用该单核苷酸标记物检测 MSI 比二核苷酸标记物更敏感，特异性更高。然而，Dudley 等［5］ 研究得出相反结论，因此关于最适合 MSI 检测的位点小组仍有争议。2．2 免疫组织化学(IHC) 免疫组织化学(Immunohisto-chemistry，IHC)检 测 MMＲ 蛋 白 (MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2)表达缺失情况，从而判定 MSI 状态。研究发现［6］ ，MMＲ 蛋白的 IHC 与 MSI 分析系统性能相当且具有高度一致性，对 MSI-H 肿瘤具有 100%的特异性，对 MSS 和 MSI-L 肿7 4 9现代妇产科进展 2018 年 12 月第 27 卷第 12 期 Prog Obstet Gynecol，Dec．2018，Vol. 27，No. 12* 通讯作者 Email:doctorlzq2016@ 163．com