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实用医学杂志 2018年第34卷第23期 The Journal of Practical Medicine 2018 Vol.34 No.23· 综 述 ·近年来我国心血管疾病患者高达 2.9 亿，因心血管疾病而死亡的人数占城乡居民总死亡人数的首位 ［1］ 。研究表明，心肌肥厚是高血压、急性心梗、心脏瓣膜病等心血管疾病向终末期心力衰竭发展的共同中间环节，同时也是增加心力衰竭发病率和死亡率的独立危险因素 ［2］ 。随着心肌肥厚研究的不断深入，转录激活因子 3（activating tran?scription factor 3，ATF3）被发现在心肌肥厚的发展过程中有重要作用。因此，深入探索在心肌肥厚发生发展过程中异常表达的特异性转录因子ATF3及其信号通路，对研究心肌肥厚的发病机制以及寻找心肌肥厚新的治疗方案具有重要意义。本文就ATF3与心肌肥厚之间的关系及作用机制做一综述。1 转录激活因子3（ATF3）ATF3 属于富含亮氨酸拉链（basicleucinezippe，bZlP）结构的cAMP反应元件结合蛋白转录因子（cAMP?responseelement?binding，ATF/CERB）家 族 成 员 之 一 ，分 子 量 为22kDa，可以编码生成含181种氨基酸的蛋白质，最早是从经佛波酯（TPA）处理后的 Hela 细胞中分离所获得 ［3］ 。作为 ATF/CERB 家族成员，ATF3 可以作为转录激活剂或抑制剂，通过与家族其他成员的异二聚作用来增强转录，也可通过招募组蛋白去乙酰化酶 1（histone deacetylase 1，HDAC1）到靶基因启动子来抑制转录 ［4］ 。有研究表示，ATF3在静止细胞中基本水平较低，但在如损伤、缺血或化学毒素等刺激下表达增加，并同时在多种靶基因的快速调控反应中起中心作用，是细胞自适应反应的中枢［5］ 。2 心肌肥厚与ATF3的联系心肌肥厚是心肌重构的中心环节，而心肌重构参与了几乎所有心脏疾病的病理过程。由于心脏重构是由多个g蛋白结合受体信号通路调控的 ［6］ ，因此，针对参与心肌重构的不同信号通路如 Toll 样受体 4（Toll?like receptors 4，TLR4）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein ki?nase，MAPK）等或这些通路所激活的核转录因子激活蛋白1（transcriptiona1 activating protein，AP?1）、早期生长应答因子 1（early growth response factor 1，EGR1）等转录因子 ［7?8］ ，ATF3 作为适应性反应基因，已被证明可以参与到心肌细胞的多个调控靶点如 MAPK 和 AMPK 等信号通路以及EGR1、核因子B（nuclear factor κB，NF?κB）等转录因子中［9］ 。因此笔者推测，通过参与这类信号通路转导及转录因子的调控，ATF3可能在促进或抑制心肌重构、间质纤维化以及细胞凋亡等过程中发挥着关键作用。2.1 ATF3的负性作用 ZHOU等［10］ 通过胸主动脉缩窄术建立小鼠循环压力超负荷模型时发现，与对照组相比，ATF3基因敲除（ATF3?KO）小鼠的胰岛素样生长因子1（in?sulin?like growth factor 1，Igf1）、转化生长因子2（transforma?tion growth factor 2，Tgfb2）等肥厚信号和细胞外基质调控因子的表达增加，同时出现趋化因子、趋化因子受体和TLR4信号通路的上调以引起炎症因子增多。这不仅意味着ATF3在心肌肥厚的发展过程中起到了抑制作用，还表明 ATF3 的缺失会导致心肌的炎症反应加重。GIRALDO等 ［11］ 将小鼠暴露在内皮素1（endothelin?1，ET?1）下以建立心肌肥厚模型，发现ATF3?KO小鼠心肌细胞明显大于对照组，表明抑制心肌细胞内ATF3表达能加重由ET?1诱导心肌肥厚的程度。LIN 等 ［12］ 使用横向主动脉缩窄术诱导ATF3?KO 小鼠心肌肥厚后，再通过 AAV8 载体使 ATF3 在ATF3?KO 小鼠体内重新表达，发现 ATF3 表达上调的小鼠心室收缩功能以及心肌细胞肥大程度较前相比明显改善，甚至连心肌间质纤维化、炎症浸润等过程也明显好转。ZHOU等 ［13］ 在另外一项研究中，也通过建立小鼠心肌肥厚模型发现抑制ATF3的表达可促进由压力超负荷引起的心肌肥大、功能障碍和纤维化。此类研究提示，在ATF3缺乏时，会在一定程度上加重心肌肥厚、心肌间质纤维化及炎症反应。NOBORI等 ［14］ 研究发现ATF3过表达可以对阿霉素诱导心肌细胞凋亡的过程起到显著的抑制作用。而细胞凋亡作为心肌重构过程中的重要基础反应，笔者猜测ATF3对心肌肥厚的负性调控作用可能与对细胞凋亡的抑制密切相关。2.2 ATF3的正性作用 相关研究发现ATF3表达可能在心肌肥厚过程中产生正性调控作用。KOREN等［15］ 诱导小鼠慢性循环压力超负荷时发现，ATF3?KO小鼠心脏重构标转录激活因子3在心肌肥厚中的研究进展马聪 杨俊 杨简三峡大学第一临床医学院心内科（湖北宜昌 433003）【摘要】 心肌肥厚作为导致青少年心源性猝死的首要原因，是：θ死嘟】档某＜难芟低臣膊。心肌肥厚的终末阶段，即心力衰竭的发生，将会引起心脏结构和功能的多重性改变。大量研究表明，转录激活因子3（ATF3）在各种不同病因所致心肌肥厚的过程中发挥着保护或促进的双重作用，因此本文将从ATF3的表达特点、ATF3表达与心肌肥厚的关系以及信号机制进行综述。【关键词】 转录激活因子3； 心肌肥厚； 信号机制； 研究进展doi：10.3969/j.issn.1006?5725.2018.23.037基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：81470387）；国家自然科学基金资助项目（编号：81770360）通信作者：杨简 E?mail：yangjian@ctgu.edu.cn4002网络首发时间：2018-12-25 11:23:21网络首发地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1193.r.20181220.1508.074.html