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·综述·子宫腺肌病相关的表观遗传学研究进展*刘玉婷，王 姝＊＊ ，孙婷婷，史宏晖，郎景和 ＊＊(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院，北京 100730)【摘要】 子宫腺肌病是一种常见的良性妇科疾。勺庸谀は偬搴图渲试谧庸〔阒幸煳簧ひ，临床表现主要为月经过多、痛经和慢性盆腔痛，影响女性健康和生活质量。子宫腺肌病的发病机制尚不明确，越来越多的研究发现其可能与表观遗传学有关。本文就表观遗传学在子宫腺肌病发病中的作用机制做一综述，以期对子宫腺肌病有新认识，为治疗提供新对策。【关键词】 子宫腺肌病;表观遗传;发病机制中图分类号:Ｒ711．71 文献标志码:A 文章编号:1004－7379(2018)12－0945－03DOI:10．13283/j．cnki．xdfckjz．2018．12．016子宫腺肌病(Adenomyosis，AM)是由子宫内膜腺体和间质在肌层中异位生长引起，异位的子宫内膜组织造成周围子宫肌层的增生和肥大，导致子宫弥漫性增大 ［1］ 。子宫腺肌病是一种常见的良性妇科疾。⒉÷饰 5% ～70% ［2］ 。临床表现主要为月经过多、痛经和慢性盆腔痛 ［3］ ，影响女性的健康和生活质量。目前疗效确定的标准治疗方法是子宫切除术［4］ ，但对于年轻有生育要求的女性，由于病灶弥漫生长，与正常肌层之间无明显界限，局部手术切除和缝合困难。药物治疗可暂时缓解和改善症状 ［5］ ，但停止治疗后常出现症状复发。因此，进一步研究子宫腺肌病的发病机制，从而辅助临床进行早期诊断和治疗具有重要意义。目前子宫腺肌病的发病机制尚不明确，主要认为子宫内膜向肌层内陷侵袭和生长是发病基。灿醒д呷衔赡苡朊缋帐瞎懿杏嗷泄 ［6］ 。近年来，随着分子生物学的不断进展，其发病机制在基因水平、免疫因素等方面有了越来越多的发现。表观遗传学是指基于非基因序列(DNA)改变所致的基因表达水平变化 ［7］ ，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 ＲNA 调控等。目前越来越多研究显示，子宫内膜异位症是一个表观遗传相关的疾。婕扮尢寮に睾铣纱、雌孕激素受体表达、细胞增殖、凋亡、侵袭等方面相关基因的异常表观遗传改变 ［8－10］ 。表观遗传相关药物，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)治疗子宫内膜异位症也在研究中 ［11－12］ 。子宫腺肌病曾被认为是一种特殊类型的子宫内膜异位症，两者有很多相似之处，近来研究发现子宫腺肌病的发病可能与表观遗传学有关。1 子宫腺肌病相关的 DNA 甲基化DNA 甲基化是常见的人类基因组表观遗传学事件 ［13］ ，由 DNA 甲基转移酶(DNMTS)催化完成，以 S 腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基添加至特定 DNA 分子，主要影响转录过程。启动子和增强子区域的高度甲基化可导致基因转录活性降低、蛋白表达水平下调。研究显示，DNA 异常甲基化参与子宫腺肌病的发病机制。Liu 等［14］ 研究显示，与正常子宫内膜比较，DNMT1、DNMT3B 在子宫腺肌病患者异位内膜中表达量增加，且 DNMT3B 表达量与痛经严重程度相关;研究还发现，DNMT3A 在子宫腺肌病患者在位及异位子宫内膜中表达量减少。DNMTs 异常表达支持子宫腺肌病可能是表观遗传疾病的观点，同时提出应用表观遗传相关药物治疗腺肌病的设想。Yang 等［15］ 研究显示，子宫腺肌病患者异位内膜及间质组织中 DNMT3A 表达量低于对照组正常内膜组织，异位内膜组织中低于在位内膜组织。该研究通过在异位内膜间质细胞中过表达 DNMT3A，发现细胞的增殖和侵袭受到抑制，而去表达 DNMT3A 能促进细胞增殖和侵袭。该研究认为，DNMT3A 表达量下调与子宫腺肌病异位内膜间质细胞的增殖及侵袭性增加相关，提示其可能为发病机制之一，DN-MT3A 有望成为子宫腺肌病的新治疗靶点。在生理情况下，孕激素能限制子宫内膜增生，使子宫内膜腺上皮细胞进入分泌期，使间质细胞转化为蜕膜细胞。孕激素需与其配体孕激素受体(progesterone receptor，PＲ)结合才能发挥正常生理功能。PＲ 是一种核转录因子，有多种亚型，其中对 PＲ-A 和 PＲ-B 的研究较多。Nie 等［16－17］ 通过免疫组化染色发现，子宫腺肌病患者异位及在位内膜组织中 PＲ-B 表达下调，子宫腺肌病患者异位内膜间质细胞中 PＲ-B 基因启动子区域存在过甲基化现象，而在正常对照组子宫内膜间质细胞中未发现 PＲ-B 基因启动子区域的甲基化。通过曲古抑菌素 A［Trichostatin A，TSA(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)］和 5-氮杂-2＇-脱氧胞嘧啶核苷［(5-aza-2＇-deoxycytidine，ADC(去甲基化试剂)］作用于异位子宫内膜间质细胞，能使PＲ-B 基因及蛋白表达上调，同时抑制细胞活性及细胞周期进程。该研究为子宫腺肌病是一种表观遗传疾病提供了依据。PＲ-B 基因启动子区域的过甲基化可能是子宫腺肌病患5 4 9现代妇产科进展 2018 年 12 月第 27 卷第 12 期 Prog Obstet Gynecol，Dec．2018，Vol. 27，No. 12＊＊ ＊国家重点研发计划(No:SQ2017YFSF080001);国家自然科学基金青年基金(No:81501236)共同通讯作者 王姝 Email:wangshu219@ hotmail．com;郎景和 Email:langjh@ hotmail．com