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    188宝金博页面版: 针对肿瘤抗体类药物发展原理及现状回顾

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    内容提示： · 综述· 讲座·针对肿瘤抗体类药物发展原理及现状回顾范　珍【摘要】　随着近十 几年来抗体技术的 发展， 针对肿瘤 的 抗体类药 物， 无论是单克隆抗体还是耦联药物的 抗体类药 物在最近的 十 年里， 越来越成为 治疗 肿瘤 的 最有效的 手段。 而 开发有效的 ， 可以 临 床使用的 抗体类药 物是一个复杂和系 统的 工程， 本文对针对肿瘤 的 抗体类 药 物的 基本原 理、 研发的 评估机制 ，目 前国 外抗体研究的 现状和国 内 抗体的 研发现状做了 简 单的 介绍和回顾。【关键词】　抗体类药 物　单克隆抗体　耦联药 物的 抗体类药 物　　在过去的１５年里， 由 于抗体...

    文档格式：PDF | 页数：2 | 浏览次数：63 | 上传日期：2015-04-10 09:31:19 | 文档星级：
    · 综述· 讲座·针对肿瘤抗体类药物发展原理及现状回顾范　珍【摘要】　随着近十 几年来抗体技术的 发展， 针对肿瘤 的 抗体类药 物， 无论是单克隆抗体还是耦联药物的 抗体类药 物在最近的 十 年里， 越来越成为 治疗 肿瘤 的 最有效的 手段。 而 开发有效的 ， 可以 临 床使用的 抗体类药 物是一个复杂和系 统的 工程， 本文对针对肿瘤 的 抗体类 药 物的 基本原 理、 研发的 评估机制 ，目 前国 外抗体研究的 现状和国 内 抗体的 研发现状做了 简 单的 介绍和回顾。【关键词】　抗体类药 物　单克隆抗体　耦联药 物的 抗体类药 物　　在过去的１５年里， 由 于抗体类药物具有针对抗原分子的高特异性和高亲和力的特点， 并且对人体的毒害性低的特征，越来越受到医学界的 关注。 其市场价值也得到 大家的 关注，到２０１０年， 抗体类药物的 总销 售 额达到４４０亿美元， 而在目前处于临床试验阶段的 抗体类药物如果成功获得ＦＤＡ认证上市， 将会给抗体类药物的销售市场带来爆发式的增长。１ 　抗体类药物治 疗肿瘤的基本原理抗体类药物发展的基础 是基于二十世纪６０年代 对肿 瘤细胞表面可以大量通过表达抗原的 发现［１］， 而抗体和抗原的高亲和力和高特异性的 相互作用 可以 改变细胞的 一些功能，比如抑制细胞 增 殖、 促进细 胞功 能， 或 者改变免疫系 统 的 功能； 通过对抗体加以 改造， 可以 利 用 抗体耦合上药物分子， 使抗体承担运输作用， 将药物小分子运输到特定部位发挥作用。作为抗体治疗肿瘤的原理可以大致的总结为以下几个机制： 一、抗体直接的作用 结果， 如 通过与受体结合或者输送药物小分子来阻断或者抑 制 细胞内 信号通路， 诱导肿 瘤细胞产生细胞凋亡［２］； 二、免疫系 统介导的 细胞死亡机制， 如 补体依赖的细胞毒性（ＣＤＣ） ， 抗体依赖 的 细 胞毒性（ＡＤＣＣ） 和Ｔ细胞功 能 的 调 节［３］， 其 中 抗 体Ｆ ｃ部 分的 功 能 是 通 过ＣＤＣ和ＡＤＣＣ机制杀死肿瘤细胞的关键所在［４－５］； 三、 抗体可以 耦联上一些特殊的药物分子或者放射性小分子， 通过抗体和抗原的特异性结合， 将药物分子输送到特定部分， 杀死或者阻断肿瘤细胞增殖［６］。 所有的这些机制都已 经在临床治疗中得到应用。 目 前通过临床的抗体类癌症药物试验表明， 对合适抗原目 标的反复筛。 和对抗体的优化是非常必要的， 比如需要提高药物抗体的亲和力、特异性， 抗体药物的人源化和治疗的策略等［７－８］。２　抗体类药物研发评估机制开发成功的、可以临床使用 的 抗体类药物需要经过一个很复杂的系统的、临床前的评估过程。 这个过程包括： 对抗体的物理学和化学性质的 了 解； 对正常组织和恶性肿 瘤组织中抗原表达的分析； 对抗体的 免疫学效应和对信号通路的 影响效应； 位于体内 的抗体类药物在扩散的 癌组织或者同 源的 癌组织中的定位和分布； 抗体的嵌合化和人源化； 对抗体或者耦联上药物的抗体在体内 治疗活性的观察等等。 所有的这些抗体类药物临床前的分析， 其中 最重要的 还是这些抗体类药物作者单位： 安庆医药高等专科学校药学系， 安徽邮　　编　 ２４６０００　　收稿日 期　 ２０１２－０６－０３的特异性如何， 也就是这些药物在患者体内 的分布， 尤其是在肿瘤组织和正常组织中的分布对比。 这个信息对于合理的抗体治疗方法的设计是必须的： 对同 样拥有目 标受体的 正常组织的了 解是对细胞毒性预测的关键所在； 此外， 正常组织与抗体类药物相互作用的分析也可以帮助优化抗体药物所需要的临床浓度。 由 于抗体自 身的 治疗活性有限， 目 前更多的 研究还是集中在提高利用抗体的 生物学效应的 功能上， 比如 通过提高优化Ｆ ｃγ受体结合功能来提升ＡＤＣＣ效应和细胞毒性，还有 就 是 将 抗 体 作 为 传 输 载 体 来 运 送 一 些 药 物 小 分子［３，９－１１］。３　国 外 抗体药物现状虽然从理论上来说， 抗体类药物有着非常乐观的前景， 但是到目 前为止， 美国ＦＤＡ还只 是批准了３２种单克隆抗体和５种Ｆ ｃ融合蛋白 上市， 用 于固 态肿瘤和血液学肿瘤， 还有大量的抗体类药物在前期研究阶段和晚期的临床试验阶段［１２］。绝大部分被批准的抗体类药物和传统的 化学药物相比， 有不同的和中度的毒性。 通常ＦＤＡ在批准抗体类药物时， 需要提供证明这类药物使用的整体存活率［１３－１４］， 相当于化学类药物的大基数三期临床试验， 但是考虑到 少数恶性癌症缺少有效的治疗手段， 某些抗体类药物在二期临 床试验的 基础 上也得到认可， 比如 治疗恶性胶质瘤的 贝 伐珠单抗［１５］； 针对固 态肿瘤的单克隆抗体， 如郝赛汀、 帕妥珠单抗等， 主要集中 在结合ＥＲＢＢ（人表皮生长因 子受体） 家族包括ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦ的胞外部分上［１６］。 此类抗体药物的 成功 案例分析的 结果以 及临床前的试验表明， 这种有效的 肿 瘤反应是基于此类抗体药物通过结合不同细胞表面受体或者该受体的 抗原决定簇， 从而阻断了 相应的 细 胞 内 信号通路［７］。 同 样也有 不 少 数量 的 抗体、耦联药物分子的抗体、 输送同 位素或者药物分子的 抗体，在血液性恶性肿瘤治疗中也得到应用， 如利妥昔单抗， 这是一种人鼠嵌合的抗ＣＤ ２０单抗， 可与患者体内Ｂ淋巴 细胞结合，引 起Ｆ ｃ受体介导的细胞溶解， 清除血液、 淋巴 结以 及骨髓中的Ｂ淋巴细胞。 有趣的是， 抗体耦联药物分子或者抗体耦联毒素分子的结合型药物， 对于血液性恶性肿瘤似乎有更大的潜力。 如ＦＤＡ认证的 两 种 药 物Ｇ ｅｍ ｔｕ ｚｕｍ ａｂｏ ｚｏｇ ａｍ ｉ ｃ ｉｎ（ 此药物在２０１０年被退市， 主要是由 于在三期临 床试验中， 和 传统的化学药物相比， 患者的生存率没有得到明 显提高），Ｂ ｒ ｅｎ ｔｕｘ ｉｍ ａｂｖ ｅｄｏ ｔ ｉｎ。 此外， 针 对 乳 腺 癌 的 Ｔ － ＤＭ １（ 郝 赛 。澹 ｔ ａｎ ｓ ｉｎ ｅ）目 前也在进行三期 临 床试验［１７］。 值得一 提的 是，由 上海美恩 生 物 技 术 有 限 公司 开 发的 抗 体Ｖ ｉｖ ａ ｔｕｘ ｉｎ（唯 美·０４６１·Ｊｏｕ ｒｎ ａ ｌｏ ｆ Ｑ ｉｑ ｉｈ ａ ｒ Ｕｎ ｉｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔｙｏ ｆ Ｍ ｅｄ ｉ ｃ ｉｎ ｅ，２０１２，Ｖｏ ｌ．３３，Ｎｏ．１２万方数据

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