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    188宝金博页面版: 黄芪口服液降低大鼠顺铂毒性作用机制的尿液代谢组学研究 优先出版

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    内容提示： DOI: 10. 11895/ j. issn.0253鄄3820.160800黄芪口服液降低大鼠顺铂毒性作用机制的尿液代谢组学研究宋慧婷 1 摇 李长印 *1 摇 万瑶瑶 1 摇 丁选胜 2 摇 戴国梁 1 摇 刘史佳 1 摇 居文政 *11 (南京中医药大学附属医院临床药理实验室,南京 210029)2 (中国药科大学药学院,南京 211198)摘摇 要摇 采用基于液相色谱鄄飞行时间质谱联用(LC鄄TOF鄄MS)技术的代谢组学方法,分析大鼠尿液内源性代谢物的变化,研究黄芪口服液(HO)降低大鼠顺铂(CDDP)毒性的作用机制。 采用低剂量多次腹腔注射 CDDP的方法建立 CDDP 染毒大鼠模型,并连续给予 16 天 HO。 于第 18 天收...

    文档格式：PDF | 页数：9 | 浏览次数：13 | 上传日期：2017-05-13 23:57:30 | 文档星级：
    DOI: 10. 11895/ j. issn.0253鄄3820.160800黄芪口服液降低大鼠顺铂毒性作用机制的尿液代谢组学研究宋慧婷 1 摇 李长印 *1 摇 万瑶瑶 1 摇 丁选胜 2 摇 戴国梁 1 摇 刘史佳 1 摇 居文政 *11 (南京中医药大学附属医院临床药理实验室,南京 210029)2 (中国药科大学药学院,南京 211198)摘摇 要摇 采用基于液相色谱鄄飞行时间质谱联用(LC鄄TOF鄄MS)技术的代谢组学方法,分析大鼠尿液内源性代谢物的变化,研究黄芪口服液(HO)降低大鼠顺铂(CDDP)毒性的作用机制。 采用低剂量多次腹腔注射 CDDP的方法建立 CDDP 染毒大鼠模型,并连续给予 16 天 HO。 于第 18 天收集正常对照(Control)组、顺铂模型(CDDP)组和黄芪口服液(HO)组大鼠的24 h 尿液, 进行 LC鄄TOF鄄MS 分析,以获取尿液代谢物组数据集,对所得数据进行主成分分析(PCA)和正交偏最小二乘法鄄判别分析(OPLS鄄DA)等多元统计分析,以筛选潜在生物标志物。 于第20 天采集大鼠血清测定肌酐和尿素氮水平。 血清指标测定结果表明, HO 可以显著降低 CDDP染毒大鼠的肌酐和尿素氮水平(p<0. 05)。 PCA 得分图显示,3 组可分别聚类,HO 组位于 Control 组和 CDDP组中间,表明 HO 可部分改善 CDDP 所致大鼠尿液代谢产物的异常变化。 综合 OPLS鄄DA 分析、t 检验和倍数变化分析结果,最终共筛选并初步鉴定出 35 个尿液代谢产物作为 HO 减毒相关的潜在生物标记物。 代谢通路分析结果表明,HO 可通过纠正体内氨基酸代谢、能量代谢和核苷酸代谢等通路的紊乱,降低 CDDP 所致机体毒性。关键词摇 黄芪口服液;顺铂;尿液;代谢组学;液相色谱鄄飞行时间质谱联用;毒性摇 2016鄄11鄄01 收稿;2016鄄12鄄30 接受本文系国家自然科学基金项目(No. 81503300),江苏省自然科学基金项目(No. BK20131035),江苏省中医院高峰人才项目(No. y2014rc17)资助* E鄄mail: changyinli2006@126. com; wzhju333@163. com1摇 引摇 言顺铂(Cis鄄diamine dichloroplatinum,CDDP)对多种实体瘤具有良好的抗肿瘤疗效,基于 CDDP 的化疗方案目前依然是包括进展期非小细胞肺癌在内的多种癌症临床治疗的标准一线化疗方案 [1] 。 虽然疗效确切,但 CDDP 多发的严重毒副作用,特别是剂量限制性肾毒性,极大地限制了其临床应用。 因此,寻找能有效降低 CDDP 化疗毒性,同时不降低乃至可增加其抗癌活性的化疗辅助药物逐渐成为研究热点。 研究表明,CDDP 导致机体毒性的过程涉及到氧化损伤、细胞凋亡、炎症反应、线粒体机能失调、NO受体、内皮缩血管肽受体和肾血流量动力学变化等多条内外源通路和多个环节 [2 ~4] 。 因此,理想的CDDP 化疗保护剂也应该具有多环节多途径的解毒机制。传统中药具有多成分、多途径、多靶点协同增效的整体作用特点,因此有望在防治 CDDP 机体毒性方面发挥独特优势。 黄芪(Radix astragali)为豆科植物膜荚黄芪 Astragalus mebrananceus (Fisch. ) Bge.和蒙古黄芪 A. mongholicus (Bge. ) Hsiao. 的干燥根。 性温,味甘,归肺、脾经。 黄芪为常用补气中药,用药历史悠久,《神农本草经》将其列为上品。 目前,黄芪以单味药或复方广泛应用于临床肿瘤治疗。 临床研究显示,黄芪可增强肿瘤患者机体免疫力 [5] ,增强化疗效果 [6] ,降低化疗毒副反应 [7] ,改善患者的生活质量 [8] 。 动物实验表明,黄芪可通过升高白细胞数和胸腺指数、脾指数,提高血清中 IL鄄2 和 TNF鄄琢的水平来增强荷瘤小鼠机体免疫功能 [9] ;也可通过促进 Bax 蛋白表达、抑制 Bcl鄄2 蛋白表达来诱导肿瘤细胞凋亡,发挥抑瘤效应 [10] 。 因此, 黄芪具有潜在的直接抗肿瘤作用,并可对抗化疗毒副作用,有望成为一种良好的 CDDP 化疗辅助用药。代谢组学是通过考察生物体系受刺激或扰动后其代谢产物的变化或其随时间的变化,研究生物体系的代谢途径的一种技术 [11] ,具有明显的整体反应性特点,与中药治疗疾病的多环节、多靶点、协同起效的整体观念十分吻合。 近年来,越来越多的研究采用代谢组学方法考察中药治疗复杂疾病的药效及第 45 卷2017 年 4 月摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇分析化学 (FENXI HUAXUE)摇 研究报告Chinese Journal of Analytical Chemistry摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇第 4 期565 ~573网络出版时间：2017-05-03 16:19:21网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/22.1125.O6.20170503.1619.032.html

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