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中华临床医师杂志(电子版)2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No.15 · 7099· · 综述· 胰岛素样生长因子家族在肿瘤中的作用研究进展 戴斌 王德盛 张勇 周亮 刘杰 孙伟 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors， IGFs） 家族的研究是当今细胞生物领域的热点， 日益受到重视。 IGFs家族由 IGF及其受体和胰岛素样生长因子结合蛋白 （ insulin-like growth factor binding protein， IGFBP） 组成。 IGFs家族是一类多功能细胞增殖调控因子， 它们调控细胞的生长和增殖。 IGFs在结构上与胰岛素稍微不同， 它包含一个额外的结构域， 这可能是它与胰岛素在肿瘤中起到的作用也不相同的原因[1]。 在细胞水平， IGFBP被证明调节细胞分化、 生长和凋亡[2]。 IGFBP通过与IGFs相结合来调节其生物活性， 并以结合物的形式释放在人体器官[3]， 也可以通过非依赖性机制抑制或促进IGF的作用。 最近， IGFs家族显示出它在中发展进程中起到重要的作用， 同时也是一个潜在的治疗靶向[1]。 现对IGFs在肿瘤中的作用作一综7 述。一、 IGFs 家族概述 IGFs 家族是由两种在氨基酸组成上具有同源性的低分子多肽（IGF-1、 IGF-2） 、 两类特异性受体（IGF-IR、 IGF-2R） 及六种结合蛋白（IGFBP1-6） 组成。 其中 IGF-1 是由 70 个残基组成的单链多肽， 它是由人体内肝细胞、 肾细胞、 脾细胞等十几种细胞自分泌和旁分泌的产物， 是一种重要的生长刺激因子，具有促有丝分裂、 抗凋亡作用， 可促进多种细胞增殖， 促进蛋白质和 DNA 合成。 IGF-2 是由 67 个氨基酸组成的肽链， 参与细胞的增殖及分化， 在细胞程序性死亡和转化中起到重要作用的因子。 两者都是人体重要的生长调节因子， 都是通过生长激素介导而促进细胞增生、 有丝分裂等。 IGF-1 和 IGF-2 都是通过与其受体（IGF-1R、 IGF-2R） 及其 IGFBPs 结合发挥生物学作用， 其生物学活性受 IGF-1R、 IGF-2R 和 IGFBPs 调节。 IGFBPs是 IGF 系统中相当重要的组成部分， 它们在结构上具有同源性，都具有特有的与 IGF 的高亲和能力。 通过 IGF 依赖性或非依赖性机制抑制或促进 IGF 的作用。 IGFBP-1、 IGFBP-4 主要由肝细胞合成， 而 IGFBP-3、 IGFBP-5 主要由肝脏的非实质细胞合成[4]。 IGFBPs 有六种形式 IGFBP-1、 IGFBP-2、 IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6， 其中 IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4、IGFBP-5、 IGFBP-6 均包括 4 个外显子， 3 个内含子， IGFBP-3、非翻译区有第 5 个外显子。 6 种 IGFBP 具有相似的结构和在 3特征， 同源性较高， 它们通过与 IGF 结合形成复合物从而降低游离 IGF 水平， 形成复合物的 IGF 不能与其受体进行结合， 从而无法发挥生物学效应。 它们也有各自不依赖 IGFs 的生物学作 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.15.072 基金项目： 国家自然科学基金 ( 81030010/H0318)； 陕西省科技研究发展计划项目( 2012FS2-09-1) 作者单位： 710032 西安， 第四军医大学西京医院肝胆胰脾外科 通讯作者： 王德盛， Email: wangdesh@163.com 用： IGFBP-1C 端 RGD 基序与 α5β1 整合素结合影响细胞黏附；IGFBP-2 与 PAPA-1 结合， 定位在核内， 抑制本身的促细胞生长作用； IGFBP-3 与 Rpb3 结合， 定位在核内， 调控基因表达，并且发现有双向调节作用； IGFBP-5 通过独立于 caspase8 的途径使肿瘤细胞对 TNF 敏感， 促进细胞凋亡。 IGFBPs 作为 IGFs的调节因子， 可与 IGF-1 竞争性结合 IGF-1R， 抑制 IGF 信号系统向下游转导。 故认为 IGFs 家族可能在恶性肿瘤的发生、 发展中起到重要作用。 二、 IGFs 家族与肿瘤之间的关系 1. 胰岛素生长因子（IGF-1、 IGF-2， 合称 IGFs） 与肿瘤之间的关系： IGFs 大部分存在于血液中， 主要由肝脏合成， 某些肿瘤细胞也可以产生和分泌 IGFs[5]。 在肿瘤细胞中， IGFs 是丝裂原， 可以促进肿瘤细胞的增殖， 也在肿瘤的转化过程中起到重要的作用。 IGF-1 是具有促进细胞分裂等多种功能的细胞增殖调控因子[6]， 在结构上与胰岛素有 45%的相似。 在细胞周期中， IGF-1促进了 DNA 的合成， 使周期素 D1（cyclin D1） 的表达上调，进而加速细胞周期中第一间期到 DNA 合成期的过程[7]。 由于IGF-1R 具有酪氨酸活性， 并且存在于细胞转化过程中， 其与IGF-1 相结合激活酪氨酸激酶启动 ras 和 PI 激酶相关的信号转导途径， 导致肿瘤或者癌基因的产物干扰了 IGF-1R 的表达， 从而阻滞了细胞的转化[8-9]。 在恶性细胞中， IGF-1 能通过肿瘤细胞自分泌或旁分泌产生并且具有很强有丝分裂原性和抗凋亡活性， 促进肿瘤细胞分化、 生长， Favonj 等研究发现非小细胞亚型肺癌细胞株均能分泌 IGF-I 并且表达 IGF-1R， 通过外源加入IGF-1 后， 细胞增殖及 DNA 合成都增加[10-13]。 IGF-2 也是一种促有丝分裂肽， 具有促进细胞有丝分裂等作用， 能促进肿瘤细胞的恶性增殖。 在肝癌患者血清中 IGF-2显著性高于正常人[14]， 并且有 IGF-2 增殖因子的表达[15]， 说明肝癌细胞存在 IGF-2 自分泌。在廖永德等实验中， IGF-1 和 IGF-2在肺良性病变组织中、 癌旁组织中、 肺癌组织中存在差异表达：IGFs 在肺癌组织中表达较高， 在肺良性病变及癌旁组织中表达无显著差异， 但均明显低于肺癌组织的表达[16]。 研究表明[12-13,16-17]： MAPK 和 PI3K/AKT 两条信号通路在肺癌发生及发展中起到重要作用， 而 IGFs 在肺癌组织中表达， 并且与胰岛素生长因子 1 受体（IGF-1R） 结合激活 MAPK 和 PI3K/AKT信号传导通路， 促进肺癌细胞增殖及抑制凋亡[12,16-17]， 提示 IGFs在肺癌发生及发展中起到重要作用。 另外， IGF-2 也是第一个被证实的内源性印记基因。 在乳腺癌、 肺癌、 结肠癌等多种肿瘤中发现了 IGF-2 基因的印记丢失（loss of imprinting， LOI） ，并且在 IGF-2 转基因小鼠中上述肿瘤发生率比正常小鼠明显升高[18]。 提示 IGF-2 是肿瘤发生的相关因素， 其导致肿瘤发生的