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    188宝金博页面版: Notch信号通路调控癌症的研究进展

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    内容提示： 　 　 基金项目:国家自然科学基金资助项目(面上项目)(81773267)作者单位:150081　 哈尔滨医科大学微生物学教研室、伍连德研究所、黑龙江省免疫与感染重点实验室、黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室通信作者:张凤民,教授,博士生导师,电子信箱:fengminzhang@ems. hrbmu. edu. cnNotch 信号通路调控癌症的研究进展付治美　 宋武琦　 徐梦蔚　 张凤民摘　 要　 Notch 信号通路在调控细胞进程、调节细胞命运方面起至关重要的作用,该通路高度依赖于上下游分子的调控,在不同的细胞环境中功能大相径庭。 因此 Notch 信号调控癌症相关通路具有极强的复杂性...

    文档格式：PDF | 页数：5 | 浏览次数：28 | 上传日期：2022-03-19 11:17:22 | 文档星级：
    　 　 基金项目:国家自然科学基金资助项目(面上项目)(81773267)作者单位:150081　 哈尔滨医科大学微生物学教研室、伍连德研究所、黑龙江省免疫与感染重点实验室、黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室通信作者:张凤民,教授,博士生导师,电子信箱:fengminzhang@ems. hrbmu. edu. cnNotch 信号通路调控癌症的研究进展付治美　 宋武琦　 徐梦蔚　 张凤民摘　 要　 Notch 信号通路在调控细胞进程、调节细胞命运方面起至关重要的作用,该通路高度依赖于上下游分子的调控,在不同的细胞环境中功能大相径庭。 因此 Notch 信号调控癌症相关通路具有极强的复杂性,但目前对该通路的具体机制及功能的研究仍然存在许多未知的领域。 本文着重于整理近年来研究 Notch 信号通路及其相关的肿瘤的关系的最新进展,归纳 Notch 通路调控的癌症相关通路,对靶向 Notch 信号的肿瘤治疗策略的研究前景进行展望。关键词　 Notch　 癌症　 信号通路　 靶向中图分类号　 R730. 1　 　 　 　 文献标识码　 A　 　 　 　 DOI　 10. 11969 / j. issn. 1673-548X. 2022. 01. 032　 　 Notch 基因得名于该基因的功能缺失突变导致黑腹果蝇翅缘缺刻的遗传学研究。 早在 20 世纪 90 年代,Notch 突变与癌症的密切关系就得到了证实 [1] 。Notch 信号是造血、免疫细胞分化的关键调节因子之一,与多种自身免疫性疾病、肿瘤的发生和肿瘤诱导的免疫抑制有关。 Notch 信号通路本身简单,但它所调控的细胞进程却相当复杂,通过基因组测序发现在多种肿瘤中都存在突变的 Notch 基因,事实上,异常活化的 Notch 信号涉及癌症几乎所有基本特征,如肿瘤血管生成、癌细胞的干性和上皮间充质转化等 [2] 。 本文综述了 Notch 信号通路调控癌症的相关机制,将为肿瘤的防治开辟新的思路。一、经典 Notch 信号通路及其调控经典 Notch 信号通路以细胞间接触的方式传递信号,又称为复合信号结合蛋白 J(recombination sig-nal binding protein J,RBP - J) 依赖通路,需要 Notch受体、配体、RBP - J 和靶基因的参与 [3] 。 哺乳动物中,Notch 受体(Notch1、Notch2、Notch3 和 Notch4) 和配体(Jagged1、Jagged2、DLL1、DLL3、DLL4) 的结合启动了 Notch 信号的传递。Notch 受体是由单一前体编码的单程Ⅰ型跨膜蛋白,为多肽段构成的异二聚体,Furin 样蛋白酶在异二聚化结构域的非结构区的 S1 位点将其切割为 N 端胞外配体结合区(notch extracellular subunit,NEC) 和C 端 跨 膜 亚 单 位 ( notch transmembrane subunit,NTM);而 Notch 受体与配体结合后,去整合素金属蛋白酶(a disintegrin and metalloprotease,ADAM)在 NTM外部的 S2 位点进行切割,切割产生的 Notch 片段,被早老素依赖的 γ - 分泌酶在其跨膜区内 S3 位点再次切割,释放 Notch 胞内域(notch intracellular domain,NICD);NICD 从膜上释放并转移到细胞核,形成一个由 NICD、RBP - J 和智者基因样(mastermind - like,MAML) 核转录激活蛋白家族组成的复合物,该复合物与 Notch 的一些调节元件结合之后,转录 Notch 下游基因 [4] 。经典 Notch 信号激活上调的靶基因,已知有发状分裂增强子 1(hairy and enhancer of split 1,HES1)、与YRPW 基序相关的发状分裂增强子 1(hairy and en-hancer of split - related with YRPW motif 1,HEY1)、B细胞特异性 MLV 整合位点 - 1(B cell - specific MLVintegration site - 1,BMI1)、G 1 / S - 特异性周期蛋白 -D1(cyclin D1,CCND1)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制 剂 1A ( cyclin dependent kinase inhibitor 1A,CDKN1A)等 [5 ~ 8] 。 Notch 本身作为转录共激活因子,转录反应非常复杂,可以和其他信号通路发生复杂的交叉作用,Notch 通路可以调控以下这些癌症相关通路继而在不同癌症中发挥不同功能(图 1)。　 　 1. Notch 与 Wnt/ β - catenin 信号通路:Wnt / β -连环蛋白(Wnt/ β - catenin) 信号通路在多种肿瘤中被异常激活,主要是由转录因子 β - catenin 的错义突变引起。 Notch 与 Wnt 信号通路的相互作用发生在许多水平上,Notch 能抑制糖原合成酶激酶 3β(glyco-gen synthase kinase3β,GSK - 3β)激活 β - catenin,最近 的研究集中在Notch和Wnt信号在细胞和基质成· 0 4 1 ·　 ·综述与进展· J Med Res,January 2022,Vol. 51 No. 1　 　万方数据

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