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    188宝金博页面版: 黏着斑激酶与纤维化疾病关系的研究进展

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    内容提示： ? 综述?黏着斑激酶与纤维化疾病关系的研究进展宋凡伟　朱世泽ＤＯＩ：１０． ３８７７ ／ｃｍａ． ｊ． ｉｓｓｎ． １６７４唱０７８５． ２０１１． ２３． ０３９作者单位： ３６２０００　 泉州， 福建医科大学附属第二医院普外科 Ａ 组（ 宋凡伟） ； 福建医科大学附属第二医院 泉州 医学高等专科学校（ 朱世泽）通讯作者： 朱世泽， Ｅｍａｉｌ： ｓｈｉｚｅｚｈｕ＠ ｙａｈｏｏ． ｃｏｍ　　黏附斑激酶（ ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ） 是一种胞质非受体蛋白酪氨酸激酶，与酪氨酸激酶２（ ｐｒｏｌｉｎｅ ２ ｒｉｃｈ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ２，ＰＹＫ２） 及细胞黏着激酶 β（ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ β，ＣＡＫβ） 组成黏附斑复合物家族（ ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｆａｍｉｌｙ）分布在胞质中，在介导细胞黏附、迁移、生存及细胞周期调控等过程中起重要作用。 组织和器官的纤维化是一个涉及细胞、细胞因子、细胞外基质及其降解酶类等多个复杂因素的病理生理过程。 包括肝纤维化、肺纤维化、...

    文档格式：PDF | 页数：4 | 浏览次数：125 | 上传日期：2015-03-06 13:03:48 | 文档星级：
    ? 综述?黏着斑激酶与纤维化疾病关系的研究进展宋凡伟　朱世泽ＤＯＩ：１０． ３８７７ ／ｃｍａ． ｊ． ｉｓｓｎ． １６７４唱０７８５． ２０１１． ２３． ０３９作者单位： ３６２０００　 泉州， 福建医科大学附属第二医院普外科 Ａ 组（ 宋凡伟） ； 福建医科大学附属第二医院 泉州 医学高等专科学校（ 朱世泽）通讯作者： 朱世泽， Ｅｍａｉｌ： ｓｈｉｚｅｚｈｕ＠ ｙａｈｏｏ． ｃｏｍ　　黏附斑激酶（ ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ） 是一种胞质非受体蛋白酪氨酸激酶，与酪氨酸激酶２（ ｐｒｏｌｉｎｅ ２ ｒｉｃｈ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ２，ＰＹＫ２） 及细胞黏着激酶 β（ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ β，ＣＡＫβ） 组成黏附斑复合物家族（ ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｆａｍｉｌｙ）分布在胞质中，在介导细胞黏附、迁移、生存及细胞周期调控等过程中起重要作用。 组织和器官的纤维化是一个涉及细胞、细胞因子、细胞外基质及其降解酶类等多个复杂因素的病理生理过程。 包括肝纤维化、肺纤维化、增生性：鄣。 本文将综述近年来其相关研究进展，对 ＦＡＫ 的分子结构及其在纤维化疾病发生过程中的作用加以概括。一、ＦＡＫ 的分子结构２０ 世纪 ９０ 年代早期，Ｋａｎｎｅｒ 等有一个 １２０ ｋＤ 的分子具有酪氨酸激酶活性，在受到原癌基因产物和胞外基质一整合素的刺激后发生磷酸化。 由于它位于体外培养细胞的黏着斑，因而被命名为 ＦＡＫ。目前已克隆到人、大鼠、小鼠、牛、鸡、非洲爪蟾和虾等物种的 ＦＡＫ 基因， 其核苷酸序列和氨基酸序列的同源性在 ９０％ ～９９％ ，高度的保守性间接反映了 ＦＡＫ 在细胞生命活动中的重要作用。 ＦＡＫ 可分为 ３ 个功能区： Ｎ 端区、激酶区和 Ｃ 端区。 Ｃ端区的第 ８５６ ～１０１２ 位氨基酸构成黏着斑的定位区（ ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ， ＦＡＴ） ，Ｃ 端区的 ＦＡＴ 序列对于 ＦＡＫ 结合到焦点［３］。 Ｎ 端区可连接到几个合成的整合素街胞浆区。 ＦＡＫ 已知有 ６ 个可以被磷酸化的酪氨酸Ｔｙｒ３９７、Ｔｙｒ４０７、Ｔｙｒ５７６、Ｔｙｒ ５７７、Ｔｙｒ８６１、Ｔｙｒ９２５。 其中 Ｔｙｒ３９７ 为主要的磷酸化部位，Ｔｙｒ３９７ 磷酸化后，可以与 ｓｒｃ 的 ＳＨ２ 结构域结合，激活下游通路。 Ｔｙｒ５７６ 和 Ｔｙｒ５７７ 是 ｓｒｃ 家族激酶磷酸化的主要部位，， 还是加强激酶活性的氨基酸Ｔｙｒ９２５ 可与接头蛋白 Ｇｒｂ２（ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｏｕｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２） 结合，Ｔｙｒ４０７ 和 Ｔｙｒ８６１ 可能是与其他 ＳＨ２ 蛋白结合的部位，位于 Ｃ唱端的两个富含 ｐｒｏ 区：ＰＲ１ 和 ＰＲ２，是含有 ＳＨ３ 结构域的蛋白质的结合部位，如 Ｃａｓ （ Ｃｒｋ唱ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｄｉｓｔｕｒｂ ｓｔｒａｔｅ） 。ＦＡＫ 的 Ｃ 端区还单独表达一种相对独立的蛋白，即黏着斑激酶相关非激酶（ ＦＲＮＫ） ，其缺乏激酶区可以作为 ＦＡＫ 的内源性抑制因子下调 ＦＡＫ 的活性， ＦＲＮＫ 也是黏着斑信号转导途径中的显性负相调控因 子， 并能抑制 ＦＡＫ 的酪氨酸磷酸化程度二、ＦＡＫ 与纤维化疾病纤维化是组织损伤后的正常反应，正常的组织修复需要成纤维细胞迁入伤口， 并在伤口 内分泌、塑形、收缩细胞外基质，从而引起伤口的愈合。 执行这种功能的成纤维细胞是肌成纤维细胞，这种细胞表达平滑肌肌动蛋白（ α唱ＳＭＡ） ，α唱ＳＭＡ 组成一种应力性纤维组织，通过特别的细胞表面结构在细胞外基质（ ＥＣＭ） 中执行黏着功能。转化生长因子 β（ ＴＧＦ唱β） 在组织修复、塑形、纤维化的过程中发挥重要作用。 Ｌｉｕ 等维细胞与正常的小鼠胚胎成纤维细胞对比，检验 ＦＡＫ 在 ＴＧＦ唱β 信号转导过程中的作用。 结果证实在 ＴＧＦ唱β 诱导肌成纤维细胞形成、细胞外基质的收缩、纤维化基因表达过程中需要 Ｎ 末端激酶（ ＪＮＫ） 参与， ＪＮＫ 作用的发挥是通过 ＦＡＫ 磷酸化 ＪＮＫ 实现的。 而 Ｓｈｉ唱ｗｅｎ 等ＦＡＫ 不能发挥作用，从而得出 ＴＡＫ１ 是 ＦＡＫ／Ｓｒｃ 调节纤维化发挥作用的关键的下游分子。研究表明 ＴＧＦ唱β 诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，而 ＦＧＦ 诱导肌成纤维细胞转分化为成纤维细胞， Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ 等运用 ｓｈＲＮＡ 去降低 ＦＡＫ两种细胞均接受 ＴＧＦ唱β 和成纤维细胞生长因子（ ＦＧＦ） 的处理，得出在在缺乏 ＦＡＫ 的成纤维细胞中，ＴＧＦ唱β 仍可以诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，但是在缺乏 ＦＡＫ 的肌成纤维母细胞中，ＦＧＦ 不能使肌成纤维母细胞去分化为成纤维细胞。１． ＦＡＫ 与肝纤维化： 肝纤维化是细胞外基质异常沉积和增多， 肝星状细胞（ ＨＳＣｓ） 是肝脏合成细胞外间质的最主要［９］。［ １０］采用胆总管结扎（ ＢＤＬ） 方法建立大鼠肝纤维化模型， 应用免疫组织化学、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ 技术及 ＲＴ唱ＰＣＲ 等技术，发现在肝纤维化不同时期，ＦＡＫ ｍＲＮＡ 表达明显增加，ＦＡＫ 在 ＨＳＣｓ 增殖及肝纤维化形成过程中发挥作用。 ２００７ 年张晓［１１］再次通过采用 ＢＤＬ 建立大鼠肝纤维化模型，证实 ＦＡＫ 能通过调控细胞周期蛋白（ Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ） 的表达而调控 ＨＳＣ 增殖。此研究的基础上，Ａｎ 等明显抑制 ＨＳＣｓ 细胞的黏附及迁徙。 由此可见 ＦＡＫ 在调节 ＨＳＣｓ 细胞增殖、迁徙、黏附中发挥了重要作用。［１］，主要［ ２］在 ｖ唱ｓｒｃ 转染鸡胚成纤维细胞后，发现有许多蛋白分子与 ｐｐ６０ｓｒｃ 结合形成复合体，其中黏附物上是充分而且必要的顺序［４］。 被磷酸化的［５］。［ ６］运用敲除基因 ＦＡＫ 小鼠胚胎成纤［ ７］进一步研究表明，在成纤维细胞中 ＴＧＦ唱β 诱导 ＪＮＫ 的磷酸化需要 ＦＡＫ 参与， 而在缺乏 ＴＡＫ１ 的情况下［ ８］＋ ／ ＋鼠胚胎成纤维细胞中 ＦＡＫ 的表达，而另一组运用敲除 ＦＡＫ 基因的鼠胚胎成纤维细胞进行实验，细胞姜慧卿等岚等［ １２］采用 ＲＮＡ 干扰技术，构建了靶向 ＦＡＫ 的 ＲＮＡ 干扰重组体，成功转染 ＨＳＣｓ 后， ＦＡＫ 的表达下调可? ２４０７?中华临床医师杂志（ 电子版）２０１１ 年 １２ 月 第 ５ 卷第 ２３ 期。茫瑁椋 Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ） ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２０１１，Ｖｏｌ． ５，Ｎｏ． ２３

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