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⑧中彳酱学信息导报编辑：宋亚波电话：(010)85158533美编：张世鑫年壤震藤嘉趱1 O团Email．．cma_cmn@$ina．com广运动神经元病2 0 1 6年度研究进展口北京大学第三医院神经内科樊东升，广201 6年8月，Naf Co／77，77“，7发表Art h u r等的研究结果，预测全球运动神经元病(A LS／H N D)患者将从2015年的222 801例，在25年后增加到2040年的37 6 6 74例，增加率高达69茗；主要原因是人口至一亿四千万美元，这种没有先例的研究资金的增／=，?鲕龌黜腊撇就J^、≥新致病基因的发现、鉴定与病生理机制研究A L S大型基因组学研究，经全基因组关联分析发现了3个新基因。这篇发表于Nafure Ge妇Ptics的文章，是由V a n R h een en等利用1 24 6例A L S和6 1 5例对照数据通过全基因组测序，使通过基因测序删选出低频率致病变异的灵敏度显著提高。颇为可观的8 7o 00 0个单核苷酸多态性(S N P)被编码为基因型，共7 763例AL S和466 9例对照，联合其他41个AL S遗传学研究的基因型数据，及一项全部达1 2 57 7例ALs及23 475例对照的M et a分析，最终显现出3个有全基因组意义、与A L S风险相关的新的独立位点：C270rf2、M O B P和S C F D 1；在后续257 9例A L S和2 76 7例对照分析中进一步验证出相同结果。与此同时，其他3个曾经报道过的基因(C 9 O rf7 2，SARMl和uNCl 3A)也获得重复验证。RN A结合蛋白水平或基因异：桶ˋ L S在内的许多神经变性疾病相关。核内不均一核糖核蛋白(hnRNP)指一组RNA结合蛋白家系，包括FUS／TL S、TDP一43和hnRNPA2／B1。h rlRNPA2／B1基因D290V是ALS的致病基因，然而具体作用机制不清。M a rtin e Z等在Neuro力新发表的研究中，利用4位突变患者和2位健康对照者的皮肤细胞诱导转变的运动神经元，证明该基因异常的突变扰乱RNA加工，并最终导致运动神经元死亡，这些发现可能为开发以RNA为靶点的AL S治疗方法提供新依据。国内崔丽英／张学研究组在一个连枷臂型AL S家系确定了h11RN PAl致病基因。他们首先除外了24个已知的ALS致病基因，进而采用全外显子测序发现h nRN PA 1一个镨义突变。通过转染突变h 13 R N PA 1至海拉细胞检测突变的表达和定位，并进行功能确定，还在另外的251例AL S『其中7例为散发胎儿酒精综合征(FA S)1患者中进行验证。结果发现，该基因c．862／1 01 8C．T(P．P2 8 8 S／P 3 4 0 S)突变在该家系中共分离。该家系先证者为FAS表型，进展超过5年，其他3名患者在30～3 5岁时上肢起。〕叹3 0年，且均表现为FAS。该突变位点高度保守并编码PY核定位序列，突变的基因在转染细胞中造成蛋白分布异常，并在胞浆中形成包涵体且与应激颗粒共定位。在其他AL S和FA S患者中筛查hnRNPAl基因时发现两个新的罕见突变，这两个突变均位于朊蛋白样区域，但表达于该区域的h11RNPAl蛋白亚型在中枢神经系统中并无表达。国内笔者研究组则在一例父母为近亲的隐性遗传的青少年患者中，确定DDHDl基因的一个新突变(c．1483A>G)可能与青少年型ALS的发病有关。A L S的主要特点是运动神经元的变性死亡；然而，AL S患者神经肌肉接头的失神经支配早于且分布更广于运动神经元的变性丢失，这樊东升八提示神经末梢变性可能是ALS的始动因素，许多证据提示胶质细胞在神经元死亡过程中发挥重要作用。日本ItO等8月份在SciPncP发表的一项研究提示，作为A L S致病基因之一的O P T N，正常状态下具有抑制受体相互作用激酶1(R I PK 1)的活性；当OPTN功能障碍时，RI PKl活性增强，小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子一0【等炎性因子。这些细胞因子又可激活少突胶质细胞内的RIPKl和R I PK 3，同时加上少突胶质细胞内的缺陷O P T N对RIPKl和RIPK 3的抑制作用减弱，两者共同导致RIPKl和RIPK3活性增强，进而导致少突胶质细胞出现坏死性凋亡，最终神经元脱髓鞘及变性坏死。因此，抑制RlPKl和RIPK 3活性，可能是未来治疗AL S的新靶点。另一方面，如果运动神经轴索变性可以直观观察，将大大促进ALS的研究及干预方法的进展。10月份Naf CommⅡn发表了Ti an等应用受激拉曼散射成像在AL S小鼠模型及AL S患者病理标本中可敏感检测出周围神经变性的结果，发现在临床前期的小鼠模型即可看到显著的周围神经变性且与最早期的肌肉失神经支配同时出现，其改变早于运动功能的减退症状。H a d ziP a si c等早前对症状性成年AL S小鼠的脊髓切片行全细胞膜片钳记录，发现运动神经元中是以快速放电的类型优先丢失的；2 01 6年他们在体内环境下进一步验证了这种现象。通过对清醒状态的ALS小鼠进行自发的走车轮试验．对脊髓前角对应小腿屈、伸肌的运动神经元的神经外膜进行记录，并在相应部位的肌肉进行肌电图检查，结果发现在肌电图的步周期和步进变异中，运动神经元高频放电缺失或减少，屈肌和伸肌共同兴奋。这一结果表明，ALS早期症状的产生部分与高频放电的神经元缺失有关，对于进一步深入认识AL S的病理生理机制及新的治疗靶点，有重要的科学意义。流行病学、环境及相关因素的研究R0ber r s等基于美国国家纵向病死率研究数据库，收集1979—2011年全美超过200万人的病死数据，其中包括1299例ALS病死患者，分析了美国不同人种和社会经济水平与ALS病死率的关系。结果发现，白人相较于黑人、西班牙裔和非西班牙裔的其他人种具有更高的发生率和风险。而一项在意大利进行的基于人群的队列研究，在入组时收集了ALS患者患病前是否有吸烟史。发现相比于之前有吸烟史和从未吸烟的患者来说，目前仍然吸烟患者的生存期明显缩短(1．9年．IQR 1．2～3．4，P=0．001)。该研究在较大型的基于人口的ALS队列中显示吸烟是缩短ALS患者生存时间的独立危险因素，且存在量效关系。重要的是，将队列按照是否患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)分层后，这种负相关性仍存在，说明吸烟所致的不利影响不仅仅造成呼吸衰竭，其作用机制与患者是否患有COPD或诊断时呼吸功能无关。无论外在因素影响疾病表型的机制为基因相关或外因相关，对于该机制的研究是今后ALS重要且值得关注的问题。Mo stafalou系统总结了农药的长期暴露与ALS的关系，显示长期农药暴露可将ALS患病率提升1．1—6．9倍，死亡风险提升3．4倍。既往研究显示，家族性ALS患者具有较高的自身免疫病发病率，且ALS病理显示在运动神经元病灶区域存在CD8+细胞，这同时也是多肌炎(PM)的特点。此外，临床不论在ALs和PM患者均可检测到血浆白介素一6水平增高。为了探索这两种疾病间的潜在关系，Tseng等对1998—201 1年所有中国台湾地区新发PM以1：5匹配性别、年龄、入组日期的对照，采用K—M法计算两组的累积ALS发病率，并以log—rank法检验其差异性，结果发现在总共1778NpM患者和8 1 24对照组中．前者ALS的累积发病率明显高于后者，以不同年龄段分组及校正性别、年龄、自身免疫病后。这种差异仍然存在，提出今后需进一步研究明确其发生机制。另一方面，ALS患者中精神症状较普通人群常见。Turner等利用英国基于医院的数据库，比较了诊断精神疾病的患者和非精神疾病人群在数年后发生ALS的差别。发表在10月份的^∞Neurol上的结果显示．所有精神疾病患者1～4年后发生ALS的比率较其他人群显著增高，5年后抑郁症患者发生ALS的概率远高于非精神疾病人群，该结果证实了ALs和额颞叶痴呆(FTD)在临床病理方面的重叠陛。临床特征、临床评价方法与预后研究Kiernan研究组采用前瞻性观察研究方法，收集2()f)5—2015年间共1834名ALS患者并定期随访，描述了澳大利亚ALS患者的临床模式、病程关键点和预后特点。结果发现，1 834例患者中90％可明确分为球部起病、颈段起病、腰骶段起病、连枷臂／腿综合征及原发性侧索硬化(PLS)等5种类型。其中，球部起病ALS较其他类型生存期显著缩短。ALS平均诊断延迟时间为12个月，连枷臂／腿综(下转第11版)万方数据