第 一 作 者 简 介 ： 王 于 杰 ， 女 ， l?9?7?4? 年 3? 月 生 ， 山 东 省 荣 城 市 人 ， l?9?9?5? 年 毕 业 于 大 连 理 工 大 学 ， 现 为 北 京 化 工 大 学 在 读 硕 士 研 究 生 ， 北 京 市 ， l?0?0?0?2?9?文 章 编 号 ： l?0?0?5? -? 6?0?3?3? （ 2?0?0?0?） 0?5? -? 0?0?6?0? -? 0?2?收 稿 日 期 ： 2?0?0?0? -? 0?7? -? 2?4?两 种 新 型 抗 血 栓 药 物 — — — 水 蛭 素 与 水 蛭 肽 王 于 杰 ， 陈 劲 春 （ 北 京 化 工 大 学 ， 北 京 ， l?0?0?0?2?9?） 摘 要 ： 水 蛭 素 是 迄 今 发 现 的 最 强 的 天 然 凝 血 酶 抑 制 剂 ， 水 蛭 肽 是 模 仿 水 蛭 素 与 凝 血 酶 的 相 互 作 用 机 制 而 合 成 的 肽 类 化 合 物 。 本 文 介 绍 了 他 们 的 作 用 机 理 及 其 临 床 研 究 ， 叙 述 了 他 们 与 肝 素 相 比 的 优 越 之 外 ， 认 为 水 蛭 素 与 水 蛭 肽 是 两 类 非 常 有 前 途 的 抗 栓 新 药 。 关 键 词 ： 水 蛭 素 ； 水 蛭 肽 ； 凝 血 酶 ； 抗 栓 剂 中 图 分 类 号 ： R?9?7?3? +? .?2?文 献 标 识 码 ： A?当 今 世 界 正 步 入 老 年 社 会 ， 仅 我 国 5?0? 岁 以 上 的 人 口 就 有 3? 亿 之 多 。 血 栓 病 是 老 年 人 的 常 见 病 ， 全 世 界 有 血 栓 栓 塞 性 病 人 约 l? 5?0?0?， 万 所 需 溶 栓 剂 的 潜 在 市 场 约 2?0? 亿 美 元 ［ l?］ 。 早 期 的 抗 （ 溶 ） 血 栓 药 物 有 纤 维 蛋 白 原 溶 解 酶 、 尿 激 酶 、 链 激 酶 等 ， 但 它 们 的 临 床 应 用 有 几 个 显 著 的 缺 点 ， 如 ： 凝 血 酶 会 高 比 例 再 生 等 。 而 小 的 合 成 抑 制 因 子 如 三 肽 c? -?P?1?e?-? P?r?O?-? A?r?g? 虽 然 具 有 高 选 择 的 抗 凝 血 酶 活 性 ， 但 其 半 衰 期 仅 有 几 分 钟 。 水 蛭 素 无 论 是 皮 下 注 射 还 是 静 脉 注 射 都 无 明 显 的 副 作 用 ， 寿 命 约 5?0?m?i?D?［ 2?］ 。 水 蛭 肽 做 为 第 2? 代 溶 栓 剂 也 受 到 日 益 广 泛 的 关 注 。 !? 水 蛭 素 与 水 蛭 肽 水 蛭 （ 学 名 ） 又 名 蚂 蟥 ， 是 一 种 生 长 于 沼 泽 、 湖 泊 或 水 田 中 的 环 节 动 物 ， 以 吸 食 人 畜 的 血 液 为 生 。 水 蛭 是 较 强 的 活 血 化 瘀 药 物 ， 据 《 神 农 本 草 经 》 记 载 ： “ 水 蛭 味 咸 平 ， 主 逐 恶 血 ， 月 闭 ， 破 血 瘕 集 聚 ， 无 子 ， 利 水 道 。 ” 欧 洲 的 J?O?1?D? H?a?y?c?r?a?f?t? 博 士 在 l?8?8?4? 年 发 现 欧 洲 医 用 水 蛭 会 分 泌 出 某 种 阻 止 血 液 凝 结 的 物 质 以 利 于 水 蛭 吸 食 血 液 消 化 。 在 2?0? 世 纪 初 人 们 发 现 这 种 物 质 是 一 种 蛋 白 质 ， 并 命 名 为 水 蛭 素 （ C?1?i?r?u?c?i?D?） ［ 3?］ 。 目 前 我 们 已 经 知 道 水 蛭 素 并 非 是 一 种 纯 净 物 ， 而 是 一 个 具 有 同 源 结 构 的 多 肽 化 合 物 家 族 。 这 一 家 族 中 至 少 有 3? 种 分 子 ， 分 别 被 命 名 为 水 蛭 素 -? l?、 水 蛭 素 -? 2?、 水 蛭 素 -? 3?， 缩 写 为 H?V?l?、 H?V?2?、 H?V?3?。 水 蛭 素 可 以 与 凝 血 酶 （ t?1?r?O?m?D?i?D?） 按 l?1?l? 的 比 例 以 非 共 价 的 形 式 紧 密 结 合 成 可 逆 复 合 物 ， 从 而 阻 止 凝 血 酶 催 化 的 止 血 反 应 及 凝 血 酶 诱 导 的 血 小 板 激 活 反 应 ， 达 到 抗 凝 血 的 目 的 ［ 4?］ 。 水 蛭 肽 （ H?i?r?u?1?O?g?） 这 一 名 称 最 初 由 J? · M? · M?a?r?a?g?a?D?O?r?e? 提 出 ［ 5?］ ， 是 人 们 模 仿 水 蛭 素 与 凝 血 酶 的 相 互 作 用 机 制 ， 设 计 后 通 过 化 学 合 成 或 微 生 物 发 酵 而 得 到 的 肽 类 凝 血 酶 抑 制 剂 。 水 蛭 肽 与 水 蛭 素 的 抗 凝 血 作 用 使 得 它 们 在 临 床 上 可 用 于 阻 止 静 脉 血 栓 和 血 管 成 形 术 后 的 血 栓 形 成 等 ， 具 有 极 高 的 医 用 价 值 。 "? 水 蛭 素 的 性 质 、 结 构 及 其 抗 凝 血 机 理 天 然 水 蛭 素 是 由 6?5? 或 6?6? 个 氨 基 酸 残 基 组 成 的 单 链 多 肽 ， 分 子 量 约 为 7? 0?0?0?， 能 在 极 端 的 p?H? 和 热 条 件 下 稳 定 存 在 。 ［ 6?］ 水 蛭 素 的 形 状 类 似 蝌 蚪 ， 蝌 蚪 头 部 是 多 肽 的 N? 端 ， 富 含 半 胱 氨 酸 （ c?y?S?） ， 半 胱 氨 酸 间 相 互 作 用 形 成 3? 个 二 硫 键 （ C?y?S? 6? -? C?y?S? l?4? ， C?y?S? l?6? -? C?y?S? 2?8? ， C?y?S? 2?2? -? C?y?S? 3?9? ） 。 使 N?末 端 结 构 紧 密 ； 蝌 蚪 尾 部 是 含 有 多 个 酸 性 氨 基 酸 和 一 个 被 磺 酸 化 的 酪 氨 酸 （ T?y?r? 6?3? ） 的 多 肽 C? 末 端 。 凝 血 酶 （ t?1?r?O?m?D?i?D?） 是 血 液 凝 固 和 止 血 过 程 中 的 中 心 酶 ， 它 不 但 能 剪 切 纤 维 蛋 白 原 ， 将 纤 维 蛋 白 原 转 化 为 纤 维 蛋 白 ； 还 能 激 活 其 它 的 凝 固 血 液 的 酶 类 ， 如 凝 血 因 子 !? 、 "? 、 #? $? 和 抗 凝 血 酶 蛋 白 C? （ F?e?D?t?O?D?， l?9?8?l?） 等 。 凝 血 酶 与 大 分 子 底 物 的 相 互 作 用 取 决 于 三 个 不 同 的 区 域 ： 催 化 反 应 位 点 的 初 级 结 合 位 点 C? （ M?a?g?D?u?S?e?D?， l?9?7?l?） ， 邻 近 催 化 位 点 的 非 极 性 结 合 位 点 A?B? （ B?r?1?i?D?r? a?D?c? S?1?e?D?， l?9?7?7?； S?O?D?c?e?r? a?D?c? F?e?D?t?O?D?， l?9?8?4?） 和 负 责 凝 血 酶 与 纤 维 蛋 白 原 专 一 性 作 用 的 阴 离 子 结 合 位 点 （ 识 别 位 点 ） R?（ F?e?D?t?O?D? e?t? a?1?.?l?9?8?9?； H?e?D?r?i?k?S?e?D? a?D?c? M?a?D?D?， l?9?8?8?） 。 ［ 7?］ 水 蛭 素 的 N? 端 能 封 阻 凝 血 酶 的 活 性 位 点 ， 其 疏 水 结 构 域 与 凝 血 酶 的 非 极 性 结 合 位 点 （ A?B?） 互 补 ， 该 非 极 性 结 合 位 点 靠 近 凝 血 酶 的 催 化 中 心 。 水 蛭 素 C? 末 端 有 6?个 酸 性 氨 基 酸 ， 能 与 带 正 电 的 凝 血 酶 识 别 位 点 形 成 许 多 离 子 键 。 N?端 、 C? 端 两 个 功 能 域 以 协 同 的 方 式 结 合 到 凝 血 酶 上 ， 在 凝 血 酶 的 活 性 部 位 形 成 一 个 帽 子 ， 阻 止 底 物 的 结 合 。 为 了 更 好 地 了 解 水 蛭 素 结 构 对 性 能 的 影 响 ， 人 们 对 于 水 蛭 素 的 N?端 、 C? 端 和 各 位 点 做 了 大 量 研 究 ， 得 出 许 多 结 论 ， 为 水 蛭 肽 的 设 计 打 了 坚 实 的 理 论 基 础 。 各 种 研 究 表 明 水 蛭 素 C? 末 端 的 l?0? 个 氨 基 酸 是 必 需 的 最 小 结 构 ， C? 末 端 的 最 佳 大 小 至 少 是 l?2? 个 氨 基 酸 （ H?i?r? 5?4? -? 6?5? ） ， 在 这 一 序 列 中 每 个 氨 基 酸 都 非 常 重 要 ［ 8?］ 。 几 个 疏 水 残 基 和 酸 性 残 基 对 于 维 持 水 蛭 素 C? 末 端 的 功 能 非 常 重 要 ［ 9?］ 、 ［ l?0?］ 。 #? 水 蛭 肽 的 结 构 与 功 能 水 蛭 肽 （ 1?i?r?u?1?O?g?） 是 以 水 蛭 素 为 模 板 设 计 出 的 肽 类 凝 血 酶 抑 制 剂 ， 其 氨 基 酸 数 目 与 顺 序 也 因 设 计 者 的 不 同 而 不 同 。 最 初 的 水 蛭 肽 是 由 M?a?r?a?g?a?D?O?r?e? 等 设 计 的 ， 具 有 2?0? 个 氨 基 酸 残 基 ， 含 有 2? 个 结 构 域 （ c?O?m?a?i?D?） 和 一 个 连 结 区 。 其 中 C? 端 是 由 水 蛭 素 羧 基 末 端 衍 化 来 的 ， 能 与 凝 血 酶 的 催 化 反 应 位 点 紧 密 结 合 。 在 水 蛭 肽 的 设 计 中 ， 现 在 公 认 应 由 三 部 分 组 成 ： 水 蛭 素 羧 端 l?0?肽 、 凝 血 酶 催 化 活 性 位 点 的 特 异 识 别 序 列 和 二 者 间 的 功 能 连 接 桥 ［ l?l?］ 。 水 蛭 肽 通 过 （ c? -? P?1?e?） -? P?r?O?-? A?r?g? -? P?r?O? 序 列 直 接 与 凝 血 酶 活 性 部 位 结 合 ， 如 果 用 l? -? P?1?e? 取 代 N? 端 的 c? -? P?1?e?， 水 蛭 肽 的 抗 凝 血 酶 活 性 将 大 幅 0? 6?科 技 情 报 开 发 与 经 济 S?C?I?/?T?E?C?H? I?N?F?0?R?M?A?T?I?0?N? D?E?V?E?L?0?P?M?E?N?T? &? E?C?0?N?0?M?Y? 2?0?0?0? 年 第 l?0? 卷 第 5? 期
