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堕 茎茔 生 !旦 旦箜 鲞 J4舅 Clinical Focus，July 20，2008，Vol 23，No．14 甲状腺功能减退对脑发育的影响 刘艳玲 ，苏胜 偶 (河北医科 大学第二医院 内分泌科 ，河北 石 家庄 050000) 关键词 ：甲状腺功能减退症 ；甲状腺激素类 中圈分 类号 ：R581．2 文献 标 识 码 ：A 文章编号 ：1004—583X(20O8)14—1062—03 甲状 腺 激 素 (thyroid homone，TH)是 主要 的生 理 性激 素 ，对机体 的物质 与能量代 谢、生 长与发 育 ，尤其 是对 神经 系 统 的发育及功能成熟具有广泛而重要 的影响 。甲状腺功能减 退症 是以血 TH 缺乏引起机体代谢及各系统功能减低 的综合 征 。在 脑发育期 若 TH 缺 乏 ，神 经细胞 的增殖 、迁移 、分化 及 功能的完善 ，突触 的发育 、髓 鞘的形 成等都将 受到不同程度 的 影响，以致影 响正 常神经 回路 的形 成 ，导致 严重 的脑 发育 障 碍 ，临床表现为语言 、认 知 、行为 、听力 、运动 等脑机 能障碍 症 状 。 1 TH对大脑发育的影响 根据 TH 对脑发育的影响 ，可 以将脑发育分 为 3个 阶段 ： 第一阶段 ，是胎 儿合成 甲状 腺素 之前 ，相 当于人妊 娠 的前 12 周 (妊娠早期 )，而大 鼠则在 妊娠 的前 17天 ，脑 干大部 分和 大 脑主要 的神经发生都是 在此 阶段内完成 ，而且 开始有 神经元 的移行行 为 此阶段 的脑发育主要受 母体高 TH 的影 响 ；第 二阶段 ，是 妊娠 中晚期到 出生前 ，在这个 时期 内，重要 的神经 元都发 育成熟 ，轴突延伸 和突触形成 旺盛 ，此时的脑发育既受 胎儿 自身甲状腺 产生的 TH 又受来 自母体 TH 的影 响 ；第 三 阶段 ，是 出生后神经胶 质的发育 ，轴 突 的髓鞘 化 ，小脑神 经元 继续增 殖、移行 和分化 ，直 至脑发育 成熟 ，此时 只有小儿 自身 的 TH 发挥作 用。TH 缺 乏对 于大脑发育 的影 响尤为严 重 。 TH 对脑发育 的调控作 用可能主要是通过 影响脑 中某 些特异 性基 因的表 达而影响中枢 神经系统 的发育 。 髓 鞘是 由少突胶 质细胞形 成的包围在神经元轴突上的多 层膜结构 ，主要作用是促进神经冲动的传导、支持轴突和促进 轴 突生长。TH 通过刺激少突胶质细胞 的分化来影响髓 鞘形 成 ，其调 节 少 突胶 质 髓 鞘 的 主 要 成 分 包 括 髓 磷 脂 碱 蛋 白 (myelin basic protein，MBP)、蛋 白 脂 质 蛋 白 (proteolipid protein，PLP)、2 ，3' -环核苷 3 磷 酸二酯 酶 (cycli nucleotide 3 phosphydrolase，CNPase)和 髓 磷 脂 相 关 的糖 蛋 白 (myelin- associated glycoprotein，MAG)。甲状腺功能减退 的新生期 大 鼠大脑 中，一个显著 的共 同表型 是髓鞘形 成减 少。甲状腺 功 能减退 引起上述 4种主要 的髓 磷脂蛋 白基 因表达延 迟 ，而这 些基 因的表达延迟导致 了髓磷脂蛋 白产 量的全面减少 。 MBP基 因特异地在少 突胶 质细胞 中表达 ，在 MBP启动 子上存在三碘 甲状腺原氨酸 (T3)反应元件 ，在 PLP启动子 上 存在 由 TH受体与过氧化物酶体增殖物激活蛋 白基 因进行调 节 ，从 而调 节 中枢 神经 系 统髓 鞘 形成 。 甲状 腺 功 能 减 退 鼠 MBP蛋 白基 因表达较正 常晚 1～2天 ，mRNA达 高峰也晚 于 正常 。CNPase是 参 与髓鞘 质合 成 的一种 酶 ，PLP是髓 鞘 质 的成分之 一 。在 甲状 腺 功 能减 退 时 ，编 码这 两 种 蛋 白质 的 mRNA水平分别降 低 1／3或 1／2。MAG也是 髓 鞘质成 分之 一。 在正常动物 ，MAG 蛋 白的 mRNA从 出生后第 7天开 始 在大脑中增多 ，到出生后第 2O天达到最高水平 。而在 甲状腺 功能减退时 ，该 mRNA 的表 达要延迟 好几 天 ，其水平 然后 以 正常速度上升 ，最终达 到正常值 。 微管蛋 白(tubulin)和肌动蛋 白(actin)分别是构建细胞 骨 架 的重要组成成分 。神经细胞形态结构 的变化可导致功 能的 改 变 ，影响脑发育 。在脑发育过程 中 ，神经突起 的激活在突触 形成 的早期 阶段与微管蛋 白和肌动蛋 白的 TH依赖性表达密 切相关 。微 管蛋 白和肌动蛋 白 mRNA呈现周期性 ：与正常 鼠 相 比，产后 1周 mRNA水平 明显下 降 ；第 2周 、3周 ，与正常 鼠 快速下 降相比 ，低 甲状腺素组大脑 中微管 蛋 白 mRNA下降延 迟 ，以致在 TH缺乏 时 ，仍处于较高水平 。 RC3是脑特异 的一种特殊 的蛋 白激酶 C 的底物 ，以钙 离 子作为第二信使，在突触后事件中发挥作用。通常，在鼠脑的 正常发育过 程 中，RC3表达 分 两个 阶 段 ：产后 1O天 前 ，RC3 mRNA主要在 大脑 皮层 Ⅱ、Ⅲ和 V层 ，海 马 回的 CA 回中表 达 ；产后 1O～15天 ，V层减少 ，而 Ⅵ层 、尾状 豆状脑 回处增加 。 甲状腺 激 素 的缺乏 会干扰 RC3表达 的第 二个 阶段 ，使 RC3 在 Ⅵ层 表达减少 而在 V层增加 。 Krox-24／NGF1-A／Egr-1编码 一个 最初被 识别 为纤维母 细胞 的一个 即早基因 (IEGs)的转 录 因子 ，处 于神经 回路形成 过程 中的脑区如纹状 体、皮层 和 小脑等 都可 检 出 Krox-24基 因的表达 。甲状 腺激素通过 Krox-24基 因上游的 TH反应元 件 (thyroid hormone responsive element，TRE)调节它的表达 ， 其转 录可被膜的除极 和突触 活动 激活l _1]，表 明 Krox-24蛋 白 参 与调节神 经元 连接和突触的可塑性0]。甲状腺功能减退新 生 大鼠脑中 Krox-24蛋 白的表达量 降低 4 -8倍 ]。 2 甲状腺功能减退对小脑发 育的影 响 TH 促进小脑的发育 成熟 ，具 体表 现在促 进颗 粒细 胞 的 增生和 准确迁移 ，减少颗粒细胞 的凋亡 ，促进浦肯野细胞 的分 化 以及颗粒 细胞 和浦肯野 细胞之间突触 的正 常形成 。 2．1 Reelin和 Disabled1(Dab1) Reelin和 Dab1是 在小 脑 颗粒细胞 的迁移 、定位和分层过程 中发挥重要作用 的蛋 白质 。 Reelin是一种大分子分泌 性蛋 白，主要 在小 脑 的颗 粒细胞 表 达 。Reelin受体属 于低密 度脂 蛋 白受体家族 ，与 Reelin结 合通过一 系列复杂过程 发挥特 定效应 l _3 ]，也可 以与 Dabl氨 基端含有磷酸酪 氨酸结合 (PTB)域rs]相结 合 ，调节 Reelin受 体的表达及其内化 j。Reelin-Dabl信号转导系统最终可使 神经细胞准确迁移、定位，受 TH的调控，是 TH调节小脑发 育的重要机制之一 。研究表明 ，发育期小脑 Reelin t uRNA水 平 受 TH 的调 节 ，围 生 期 甲状 腺 功 能 减 退 大 鼠 的 Reelin mRNA水平明显减少 ，补充 TH 或 TH 类似 物 GC-1均可逆 转 该变化 。小脑 Dab1的表达也受 TH 的调控 ，出生 5天的甲 维普资讯 http://www.cqvip.com