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    188宝金博页面版: 肝星状细胞的移行机制及药物干预研究

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    内容提示： 中西医结合肝病杂志 2013 年第 23 卷第 6 期 doi ：10． 3969／ j． issn． 1005-0264． 20 13． 06． 021 肝星状细胞 的移行机制及药物干预研究 许嘉彬 南方医科大学中医药学院 ( 广东 广州，510515) 洪金妮 安海燕 肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段? 。 其关键环节是肝 星状细胞 ( hepatic stellate cell ，HSC ) 的激 活 J 。HSC 的活化是导致细胞外基质 ( extracellular matrix， ECM) 过度沉积，最终形成肝纤维化 的主要原因。经典干预 手段通过抑制 HSC 活化和促进 HSC 凋亡来逆转肝纤维化的进 程，但也有部分学者认为 HSC 移行也是肝纤维化形成的重要 ...

    文档格式：PDF | 页数：3 | 浏览次数：6 | 上传日期：2021-04-03 16:57:45 | 文档星级：
    中西医结合肝病杂志 2013 年第 23 卷第 6 期 doi ：10． 3969／ j． issn． 1005-0264． 20 13． 06． 021 肝星状细胞 的移行机制及药物干预研究 许嘉彬 南方医科大学中医药学院 ( 广东 广州，510515) 洪金妮 安海燕 肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段? 。 其关键环节是肝 星状细胞 ( hepatic stellate cell ，HSC ) 的激 活 J 。HSC 的活化是导致细胞外基质 ( extracellular matrix， ECM) 过度沉积，最终形成肝纤维化 的主要原因。经典干预 手段通过抑制 HSC 活化和促进 HSC 凋亡来逆转肝纤维化的进 程，但也有部分学者认为 HSC 移行也是肝纤维化形成的重要 机制之一 。基于这一理论 ，调控 HSC 的移行有望成为防 治肝纤维化的新途径。HSC 于 19 世纪 由 Kupf f er 首次描述， 后来由于细胞分离与鉴定方法的逐渐成熟，HSC 被证实分布 于肝窦间隙Disse 腔内，占肝细胞总数 15％，为肝内重要的储 脂细胞。经典理论认为，在各种病理因素刺激下，HSC 脱去 脂质使细胞表型发生改变 ，从而获得更强的增殖能力，并通 过复杂的信号途径分泌大量 ECM，最终造成肝纤维化。 。 。但 近年来研究发现多种细胞因子诱导的 HSC 定向趋化也参与了 肝纤维化的形成 ’ 。这从一定程度上解释了为什么 HSC 局 部增多的疑问，也为 HSC 移行机制的研究奠定了基础。 1 HSC 移行的机制 HSC 移行始于细胞表型的转变。在各种损伤因子的作用 下，HSC 脱 去 脂 质 转 化 为 成 纤 维 母 细 胞MFB) 而获得更强的移行能力。再 由多种细胞因子诱导，到 达炎症部位并分泌大量 ECM 加速肝纤维化的形成。目前 ，对 于 HSC 的移行机制尚未有统一认识 ，但 已有几种较为成熟的 信号通路理论。 1． 1 RhoA／ ROCK 信号通路号分子，其活化后能向下游效应分子传递信号，引起级联反 应 ，激活 HSC。并通过促进活化的 HSC 表达细胞骨架的重要 组成成分 0【 一 肌动蛋白 ( — SMA ) 诱导细胞的移行 转化生长因子 ( TGF ) 一 1 31 叫和 LPA RhoA ，调控 HSC 的移行。而 Rho激酶 ( Rho kinase，ROCK ) 作为丝氨酸／ 苏氨酸蛋 白激酶家族成员 ，是目前研究最清楚的 RhoA 下游效应分子。已有研究表明 ROCK 通过灭活肌球蛋 白 磷酸酶， 使胞浆 内肌球蛋 白轻链 ( m yosin light chain，MLC) 磷酸化水平升高。而高磷酸化的 MLC 不仅可以影响平滑肌细 胞的收缩能力，还可以通过增强非平滑肌细胞肌动蛋白微丝 ( myo f i broblast， RhoA 是该信号通路的起始信 。因此， 等因子可以通过激活 ·373 · ·综 述 · 骨架的聚合，形成细胞伪足，参与细胞的移行 式与已知细胞通过微丝骨架的聚合和延伸实现细胞移行和趋 化的机制相同 ，说 明 RhoA／ ROCK 信号通路是通过调节 HSC 细胞骨架促进细胞的移行。 1． 2 HSC 移行的调控由活化的 HSC、肝细胞和炎症细胞分 泌的血小板源性生长因子 ( PDGF ) 一 BB 、TGF一 1 31、表皮生长 因子 (EGF ) 是一组联系较为紧密的细胞因子。它们既可以 通过作用于相同的细胞因子，共同调控其下游信号分子的激 活 ，又可以通过其特有的信号转导途径发挥作用，从而实现 HSC 移行的调控。 1． 2． 1 PDGF— BB 途径PDGF— BB 激活 HSC 是该途径的起 始环节。活化的 HSC 能分泌 MMP (基质金属蛋白酶) 一 2，使 Ⅳ型胶原纤维降解 ，从而促进 HSC 移行 (4． 9 倍) 还能分泌金属蛋白酶组织抑制物 (TIMP) 一 1。而 TIMP一 1 可以 通过抑制 I 型胶原纤维的降解酶 MMP一 1诱导 HSC 移行 (3． 2 倍) ’ 。且该过程中由 I 型胶原纤维诱导的 HSC 移行可以 通过阻断整合素 11 31、09 21 31 而被抑制 导的 HSC 移行 由这两种整合 素介导。但杨长青等 PDGF-BB 诱导的HSC 移行仅与整合素 ~21 31 有关，这可能是 PDGF-BB 信号通路及其他细胞 因子相互影响的结果。此外， PDGF— BB 还可以通过高表达细胞骨架成分 0 【 -SMA 1 8 ]和激活黏 着斑激酶 ( FAK ) 诱导 HSC 移行 1． 2． 2 TGF一 1 31 途径TGF一 1 31 除了通过 Rho A／ ROCK 通路 影响 HSC 移行，还通过上调 PDGF-BB 作用途径中 MMP一 2 的 表达促进 HSC 迁移。因此，抑制剂 COL-3 可以通过抑制共同 信号分子 MMP． 2 降解Ⅳ型胶原纤维调控 PDGF— BB、TGF一 1 31 等因子诱导 HSC 移行 。而整合素 仅 1B1 作为Ⅳ型胶原纤维 的受体，也参与 TGF一 1 31 诱导 HSC 移行的信号传递 研究发现 TGF-1 31抗体可以通过缓解肝星状细胞内钙超载，调 节细胞骨架的装配与去装配 过细胞内钙超载，改变细胞骨架 ，参与 HSC 的移行。 1． 2． 3 EGF 途径EGF 诱导 HSC 移行机制不十分明确，有 研究发现 EGF 通过上调 MMP一 2 表达 ，降解Ⅳ型胶原纤维，促 进 HSC移行且该过程 由整合素 仪 1B1介导，但与细胞 的增值 。此作用方 ；此外， ，提示 PDGF— BB 诱 发现 。 。此外， 。由此推断 TGF一 1 31 可能通 基金项目：广东省中医药局2011 年立项课题 ( No． 20111272 ) ；国家级大学生创新创业训练计划项目 ( No． 201212121053) ；△ 通讯作者， E - mai l ： anhaiya@ f i mmu． c or n

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