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药物性肝损伤伴自身免疫现象患者血清 γ 干扰素诱导蛋白 １０ 水平及其单核苷酸多态性任 　 姗，杜晓菲，黄云丽，黄春洋，张晓丹，单 　 晶，陈新月首都医科大学附属北京佑安医院肝病免疫科，北京 １０００６９摘要：目的 　 探讨药物性肝损伤伴自身免疫现象（ＡＩ － ＤＩＬＩ）患者血清 γ 干扰素诱导蛋白 １０（ＩＰ － １０）单核苷酸基因多态性（ＳＮＰ）及其表达水平。 方法 　 选取 ２０１６ 年 １０ 月 －２０１９ 年 ６ 月首都医科大学附属北京佑安医院肝病免疫科诊治的药物性肝损伤（ＤＩＬＩ）患者 １６８ 例，分为 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组（ｎ ＝７２）与非 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组（ｎ ＝９６），检测 ＩＰ －１０ ｒｓ５６０６１９８１ 位点 ＳＮＰ 及血清 ＩＰ －１０ 水平。 比较两组间 ＩＰ －１０ 水平及 ＳＮＰ 的差异性，并与 ＡＩ － ＤＩＬＩ 的发生进行分析。 等位基因频率直接由基因分型结果计算，采用 χ ２ 检验进行 Ｈａｒｄｙ － Ｗｅｉｎｂｅｒｇ 平衡分析。 计量资料 ２ 组间比较采用 ｔ 检验和 Ｍａｎｎ － Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ 检验，不同时间点比较采用重复测量资料方差分析；计数资料采用 χ ２ 检验或 Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ 确切概率法。 相关性分析采用 ｐｅａｒｓｏｎ 法。 采用受试者工作特征曲线（ＲＯＣ 曲线）分析基线ＩＰ －１０ 水平对 ＡＩ － ＤＩＬＩ 的预测作用。 结果 　 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组自身抗体阳性率为 ９１． ６７％，非 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组自身抗体阳性率为 １２． ５％，差异有统计学意义（χ ２ ＝１０３． ８，Ｐ ＜０． ０５）。 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组 ＣＣ 基因型频率显著高于非 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组（７７． ７８％ ｖｓ ６２． ５０％，χ２＝４． ５９２，Ｐ ＝０． ０３），同时 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组携带 Ｃ 等位基因频率显著高于非 ＡＩ － ＤＩＬＩ 组（８６． １１％ ｖｓ ７２． ９２％，χ ２ ＝４． ４１，Ｐ ＝０． ０４）。 ＡＩ － ＤＩＬＩ 患者基线 ＩＰ －１０ 水平显著高于非 ＡＩ － ＤＩＬＩ 患者［（６２７ ９９ ±１９８． ０７） ｐｇ／ ｍｌ ｖｓ （３７８． １３ ±２１８． ４５） ｐｇ／ ｍｌ，ｔ ＝７． ３４， Ｐ ＜０． ０５），与基线 ＡＳＴ水平及 ＡＩＨ 评分呈正相关（ｒ 值分别为 ０ ６７、０． ７９，Ｐ 值均 ＜０． ０５）。 基线 ＩＰ －１０ 预测 ＡＩ － ＤＩＬＩ 的 ＲＯＣ 曲线下面积为 ０． ８３２，敏感度、特异度分别为 ０． ８４６、０． ８６７，最佳阈值为 ５２７． ０３ ｐｇ／ ｍｌ。 ＣＣ 基因型联合基线 ＩＰ －１０≥５２７． ０３ ｐｇ／ ｍｌ 预测 ＡＩ － ＤＩＬＩ 发生，其阳性预测值为 ９２ ８４％，阴性预测值为 ８ ３３％。 结论 　 ＩＰ － １０ ｒｓ ５６０６１９８１ ＣＣ 基因型与 ＡＩ － ＤＩＬＩ 的发生有关，并影响 ＡＩ － ＤＩＬＩ 血清ＩＰ －１０表达，二者联合预测 ＡＩ － ＤＩＬＩ 效能显著提高。关键词： 药物性肝损伤； 肝炎， 自身免疫； 多态性， 单核苷酸； γ 干扰素诱导蛋白 －１０中图分类号： Ｒ５７５　 　 　 文献标志码： Ａ　 　 　 文章编号： １００１ －５２５６ （ ２０２０ ） ０３ －０６０２ －０６ｄｏｉ ： １０． ３９６９／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ －５２５６．２０２０．０３．０２６收稿日期： ２０１９ －１０ －１５ ；修回日期： ２０１９ －１２ －１８ 。基金项目：北京市属医院科研培育计划项目（ ＰＸ２０１７０２２ ）；首都医科大学重点实验室开放研究课题（ ２ － ０３ － ０２ － ＢＪＹＡＨ２０１６００２ ），“十三五”国家科技重大专项课题（ ２０１７ＺＸ１０２０２２０１ ， ２０１７ＺＸ１０２０１０２１ －００１ －００８ ）；佑安肝病艾滋病基金科研课题（ ＹＮＫＴＱＮ２０１８０２０９ ）作者简介：任姗（ １９８４ － ），女，主治医师，博士，主要从事慢性肝病发病机制及治疗研究。通信作者：陈新月，电子信箱： ｃｈｅｎｘｙｄｏｃ＠１６３． ｃｏｍ ；单晶，电子信箱： ｓｈａｎｊｉｎｇ＠１６３． ｃｏｍ 。Ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － ｇａｍｍａ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ －１０ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｈｅｎｏｍｅｎａＲＥＮ Ｓｈａｎ ， ＤＵ Ｘｉａｏｆｅｉ ， ＨＵＡＮＧ Ｙｕｎｌｉ ， ｅｔ ａｌ． （ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ， Ｂｅｉｊｉｎｇ ＹｏｕＡｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ， Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００６９ ， Ｃｈｉｎａ ）Ａｂｓｔｒａｃｔ ： Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　 Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ （ ＳＮＰ ） ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － ｇａｍｍａ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １０ （ ＩＰ －１０ ） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｈｅｎｏｍｅｎａ （ ＡＩ － ＤＩＬＩ ） ． Ｍｅｔｈｏｄｓ　 Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ１６８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ （ ＤＩＬＩ ） ｗｈｏ ｗｅｒｅ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ａｎｄ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎ Ｂｅｉｊｉｎｇ ＹｏｕＡｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ， Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ，ｆｒｏｍ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１６ ｔｏ Ｊｕｎｅ ２０１９ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ａｎｄ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ （ ｎ ＝７２ ） ａｎｄ ｎｏｎ － ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ （ ｎ ＝９６ ） ． Ｔｈｅ ＳＮＰ ｏｆＩＰ －１０ ｒｓ５６０６１９８１ ｌｏｃｕｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＩＰ －１０ ｗａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ． Ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ ＩＰ －１０ ｌｅｖｅｌａｎｄ ＳＮＰ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ， ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＡＩ － ＤＩＬＩ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ． Ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｗａｓ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｇｅｎｏｔｙｐｅｒｅｓｕｌｔｓ ， ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈｉ － ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ Ｈａｒｄｙ － Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｔｈｅ ｔ － ｔｅｓｔ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍａｎｎ － Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ｔｅｓｔ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄｆｏｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ； ａ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ ； ｔｈｅｃｈｉ － ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ ｏｒ ｔｈｅ Ｆｉｓｈｅｒ ’ ｓ ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ ｄａｔａ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｒｏｕｐｓ． Ｔｈｅ Ｐｅａｒｓｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ （ ＲＯＣ ） ｃｕｒｖｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ ＩＰ －１０ ｌｅｖｅｌ ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ＡＩ － ＤＩＬＩ． Ｒｅｓｕｌｔｓ　 Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅ ｏｆ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｔｈｅｎｏｎ － ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ （ ９１． ６７％ ｖｓ １２． ５％ ， χ ２ ＝ １０３． ８ ， Ｐ ＜０． ０５ ） ． Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｎ － ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ ， ｔｈｅ ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ ｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＣＣ ｇｅｎｏｔｙｐｅ （ ７７． ７８％ ｖｓ ６２． ５０％ ， χ ２ ＝ ４． ５９２ ， Ｐ ＝ ０． ０３ ） ａｎｄ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ｃ ａｌｌｅｌｅ（ ８６ １１％ ｖｓ ７２． ９２％ ， χ ２ ＝４． ４１ ， Ｐ ＝０． ０４ ） ． Ｔｈｅ ＡＩ － ＤＩＬＩ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｂａｓｅｌｉｎｅ ＩＬ －１０ ｌｅｖｅｌ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｎｏｎ － ＡＩ －２ ０ ６ 临床肝胆病杂志第 ３６ 卷第 ３ 期 ２０２０ 年 ３ 月 　 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ ， Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．３ ， Ｍａｒ．２０２０。 。. .。 。