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    188宝金博页面版: 阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展

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    内容提示： 鏖援笠匦筮迭量壁痘叁痘坦剑生塞丝厘应塑叠塞迸屋筮！ 魍阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展廖媛官志忠（ 贵阳医学院病理学教研室分子生物学重点实验室， 贵州贵阳５５０ ０ ０ ４ ）［ 关键词）阿尔茨海默。 ３－ 淀粉样肽； 炎性因子； 胆碱能受体【中图分类号）时４ ５【文献标识码】 Ａ（ 文章编号】 １０ ０ ５０ ２０ ２【２０ １１）０ ２－ ０ ３５１－ ０ ４阿尔茨海默。 Ａ ｌｚｈ ｅｉｍ ｅｒ’ ８ ｄ ｉｓｅａ ｓｅ， Ａ Ｄ ）是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾。 以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现， 是痴呆病中最常见的类型。 由ｐ － 淀粉样肽（ ｐ —Ａ ｍ ｙ ｌｏ ｉｄｐ ｅｐ ｔｉｄ ｅ， Ａ Ｂ ）沉积形成的老年斑（ Ｓ ｅｎ ｉｌｅｐ ｌａ ｑ ｕ ｅｓ， Ｓ Ｐ ｓ）、 高度磷酸化Ｔ ａ ｕ 蛋白聚集形成的神经元纤维缠...

    文档格式：PDF | 页数：8 | 浏览次数：72 | 上传日期：2014-06-01 08:23:31 | 文档星级：
    鏖援笠匦筮迭量壁痘叁痘坦剑生塞丝厘应塑叠塞迸屋筮！ 魍阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展廖媛官志忠（ 贵阳医学院病理学教研室分子生物学重点实验室， 贵州贵阳５５０ ０ ０ ４ ）［ 关键词）阿尔茨海默。 ３－ 淀粉样肽； 炎性因子； 胆碱能受体【中图分类号）时４ ５【文献标识码】 Ａ（ 文章编号】 １０ ０ ５０ ２０ ２【２０ １１）０ ２－ ０ ３５１－ ０ ４阿尔茨海默。 Ａ ｌｚｈ ｅｉｍ ｅｒ’ ８ ｄ ｉｓｅａ ｓｅ， Ａ Ｄ ）是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾。 以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现， 是痴呆病中最常见的类型。 由ｐ － 淀粉样肽（ ｐ —Ａ ｍ ｙ ｌｏ ｉｄｐ ｅｐ ｔｉｄ ｅ， Ａ Ｂ ）沉积形成的老年斑（ Ｓ ｅｎ ｉｌｅｐ ｌａ ｑ ｕ ｅｓ， Ｓ Ｐ ｓ）、 高度磷酸化Ｔ ａ ｕ 蛋白聚集形成的神经元纤维缠结（ Ｎ ｅｕ ｒｏ ｆ ｉｂｒｉｌｌａ ｒｙｔａ ｎ ｇ ｌｅｓ， Ｎ ＩＴ ｓ）及神经元丢失构成Ａ Ｄ 脑组织中典型的神经病理形态改变…。 Ａ Ｄ 的发病可能与Ａ Ｂ 沉积所致的慢性炎症有关， 抗炎治疗能有效的延缓病程。目前对炎症反应的研究主要集中于Ａ Ｂ 沉积机制的假说、 核转录因子． Ｋ Ｂ （ Ｎ ｕ ｃｌｅａ ｒｆ ａ ｃｔｏ ｒＫ Ｂ ， Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ ）调控通路的作用、 以及胆碱能神经系统功能性改变等方面。 本文就上述相关问题对Ａ Ｄ的发病机制中炎症反应的作用进行综述。１Ａ ８ 沉积与炎症的关系１． １Ａ Ｂ 的异常沉积Ｍ ａ ｓｔｅ ｒ 等在１９ ８ ５年从Ａ Ｄ 脑内的淀粉样肽纤丝中分离到一种分子量为３９０ ０ ０ 和４ ３ ０ ０ ０ 的多肽， 并命名Ａ Ｂ ， 由其淀粉样前体蛋白（ 母－ Ａ ｍ ｙ ｌｏ ｉｄ ｐ ｅ ｐ ｔｉｄ ｅ ｐ ｒ ｅｃｕ ｒ ｓｏ ｒ ，Ａ Ｐ Ｐ ）在Ｂ 分泌酶和７ 分泌酶的作用下裂解产生。 全长的Ａ Ｐ Ｐ可在Ａ Ｂ ｌ６ 残基处被仅分泌酶水解， 产生可溶性Ａ Ｐ Ｐ （ Ｓ ｅ ｃｒ ｅ ｔｅ ｄｆ ｏ ｒ ｍ ｏ ｆＡ Ｐ Ｐ ， Ｓ Ａ Ｐ Ｐ ）片段及ｃ 末端片段。 Ｓ Ａ Ｐ Ｐ 是被认为具有神经元保护和促生长作用， 而Ａ 母具有神经毒性作用； 脑内Ａ ｔ３代谢途径及Ｓ Ａ Ｐ Ｐ 代谢途径哪个占优势， 对Ａ Ｄ 的病理及疾病进展起决定作用。 关于Ａ Ｄ 发病机制的体外研究和动物体内试验以及Ａ Ｐ Ｐ 转基因小鼠模型的研究结果表明， 异常沉积的Ａ Ｂ可能是Ａ Ｄ 中炎症反应的激发因子， 它通过持续地激活炎症修复机制将正常情况下的急性反应转变为慢性的炎症损伤心１。炎症是Ａ ８ 沉积引起的继发性反应， 也是导致神经元退行性变的重点因素， 是机体对于刺激的一种防御反应。１． ２胶质细胞的激活有证据表明Ａ Ｄ 患者脑内存在强烈的局灶性炎症反应， Ｓ Ｐ ｓ附近有激活的小胶质细胞和星形胶质细胞， 且小胶质细胞的激活早于星形胶质细胞。 而体外研究证实了Ａ ＩＢ 诱导星形胶质细胞前体炎性介质表达上调和趋化因子释基金项目： 国家自然科学基金（ ３０ ８ ７ ０ ９ ８ ６ ， ３０ ９ ６ ０ １２３）； 科技部国际合作基金资助项目（ ２０ ０ ６ Ｄ Ｆ Ａ ３３５３０ ）； 贵州省科技厅项目［ 黔科合Ｊ字（ ２０ ０ ７ ２０ ８ ７ ， ２０ ９ ２）］； 贵阳市科学技术计划项目（ （ ２０ ０ ９ ）筑科农合同字第３－ １０ ２号］通讯作者： 官志忠（ １９ ５１一）， 男， 博士， 教授， 博士生导师， 主要从事分子神经病理学研究方向。第一作者： 摩嫒（ １９ ８ ５． ）， 女， 硕士， 主要从事分子神经病理学研究。?３５ｌ?放， 导致小胶质细胞活化。 在Ａ Ｄ 的动物模型Ａ Ｐ Ｐ Ｖ ７ １７ 转基因小鼠的研究中发现， 神经胶质细胞的激活比Ｓ Ｐ ｓ的形成早３个月 ， 却晚于Ｎ Ｆ Ｔ ｓ的形成旧】 。 说明神经胶质细胞的激活可能是Ｓ Ｐ ｓ形成的一个原因。 参与炎性反应的细胞主要有星形胶质细胞、 小胶质细胞和少突胶质细胞。 早期这些细胞激活后可对Ａ Ｂ 进行清除， 但大量激活后可释放多种细胞因子、 趋化因子、补体及其激活物Ｈ Ｊ。１． ２． １小胶质细胞的激活小胶质细胞活化可通过释放金属基质蛋白酶来降解Ａ Ｂ ， 阻止Ａ Ｄ 中Ａ Ｂ 沉积和ｓＰ 的形成， 在抗体介导下小胶质细胞还可对Ａ Ｂ 进行清除＂１。 可是小胶质细胞虽然能降解Ａ Ｂ ， 彳 日这种能力是不完全的， 它们之间的相互作用导致多种信号转导途径的激活， 如使小胶质细胞产生大量的炎性因子、 神经毒性物质及兴奋性毒性分子， 最终导致神经元损伤哺Ｊ。 Ａ ｐ 与小胶质细胞膜上受体结合， 或通过与载脂蛋白Ｅ （ Ａ ｐ ｏ Ｅ ）结合后作用于Ａ ｐ ｏ Ｅ 受体， 再通过Ｓ ｒ ｃ 家族的酪氨酸激酶Ｖ ｙ ｎ 、 Ｌ ｙ ｎ 和Ｓ ｙ ｋ 等激活细胞外调节激酶（ Ｅ Ｒ Ｋ ）和丝裂原活化蛋白激酶（ Ｍ Ａ Ｐ Ｋ ）等信号通路， 触发神经细胞损伤的信号通路， 导致神经细胞受损＂Ｊ’ 。１． ２． ２星形胶质细胞的激活星形胶质细胞表面晚期糖化终产物受体（ Ｒ ｅｃｅｐ ｔｏ ｒｆ ｏ ｒ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅｇ ｌｙ ｅ ｆ ｉｏ ｎｅ ｎ ｄｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔｓ， Ｒ Ａ Ｃ Ｅ ）、清道夫受体（ Ｓ ｃａ ｖ ｅｎ ｇ ｅｒ ｒ ｅｃｅｐ ｔｏ ｒ ， Ｓ Ｒ ）能与淀粉样蛋白相互作用， 从而活化细胞内信号转导机制， 诱导前炎症递质的产生一ｏ …。 也有报道称， 星形胶质细胞活化后可合成多种炎性物质， 包括补体受体和补体成分如Ｃ ３， Ｃ ５ａ 等以及ＩＬ ｌ， 前列腺素， 导致脑内免疫炎症反应。 补体活化后形成的膜攻击复合物以及中间产物Ｃ Ｓ ａ 可能是导致炎症损伤的主要因素。膜攻击复合物可直接破坏对补体高度敏感的神经元细胞， 或刺激小胶质细胞释放磷脂和产生花生四烯酸以及花生四烯酸来源的炎症介质如白三烯。 Ｃ ５ａ 可吸引表达Ｃ ５ａ Ｒ 的小胶质细胞和星形胶质细胞向活化部位聚集； 然后与Ａ Ｂ 发挥协同作用， 刺激胶质细胞产生多种细胞因子、 趋化因子、 黏附分子甚至补体分子， 形成正反馈通路进一步加重局部炎症反应…Ｊ。 有报道¨ 引， 星形胶质细胞不仅可以改变小胶质细胞的形态特征， 还能抑制小胶质细胞对Ａ １３的吞噬功能， 以促进Ａ ８ 在脑中的沉积。 所以小胶质细胞与星形胶质细胞相互作用， 促进了Ａ Ｄ 的炎症反应与Ａ Ｂ 的沉积。１． ３胶质细胞激活后释放炎症因子动物模型实验， 检测到Ａ Ｐ Ｐ 转基因小鼠Ｔ Ｇ ２５６７ ， 肿瘤坏死因子（ Ｔ Ｎ Ｆ ）． ａ ， ＩＬ ． １Ｂ ， ＩＬ ．１ｄ ， 单核细胞趋化因子－ ｌ（ Ｍ Ｃ Ｐ － １）， 环氧化酶（ Ｃ Ｏ Ｘ ）－ ２， Ｃ ｌｑ 表达的增加¨ ” ， 导致非特异性炎细胞浸润， 产生慢性炎症， 使神万方数据

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