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DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2011.03.017Review· 综述Dickkopf（DKK1 ） 在多 发性骨髓瘤骨病中的作用及其靶向治疗的研究进展蒙 珊， 周芙玲， 白改改西安交通大学医学院第二附属医院血液科， 西安 710004[摘要]MBD） ， 其以进行性溶骨为特征。 近年来的研究发现， 一种与胚胎发生及肿瘤发展密切相关的糖蛋白Dickkopf（DKK1） 能够抑制Wnt信号转导通路， 通过多种途径抑制成骨细胞、 激活破骨细胞， 从而在MBD的发生中起重要作用。 基于此机制的MBD靶向治疗措施正在探索中， DKK1的中和抗体、 蛋白酶体抑制剂、 疫苗以及调节因子多发性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)的主要临床表现之一是骨髓瘤骨。 myeloma bone disease，等治疗已初显疗效。[关键词] 多发性骨髓瘤； 骨髓瘤骨。 肿瘤治疗方案； 糖蛋白 类[中图分类号]R733.3                   [文献标志码] A                              [文章编号]1000-7431（2011） 03-0273-04Advances in the role of Dickkopf (DKK1 ) in myeloma bone disease and its targeted therapyMENG Shan, ZHOU Fu-ling, BAI Gai-gaiDepartment of Hematology, Second Affiliated Hospital, Medical College of Xi’ an Jiaotong University, Xi’ an 71 0004, China[ABSTRACT] Myeloma bone disease (MBD) with the characteristic of progressing osteolysis, is one of the main clinical manifestations of multiple myeloma (MM). In recent years, it was revealed that a kind of glycoprotein－Dickkopf (DKK1 ) associated with embryonic development and tumor progression can inhibit the Wnt signal pathway. The DKK1 efficacy in inhibiting the steoblasts and activating the osteoclasts appears to play an important role in MBD. The ongoing MBD-targeting therapies involving DKK1 neutralizing antibody, proteasome inhibitor, vaccine and regulatory factor on the basis of this mechanism have shown some benefit for MBD. [KEY WORDS] Multiple myeloma; Myeloma bone disease; Antineoplastic protocols; Glycoproteins [Tumor, 201 1 ,31 (3):273-276][基金项目] 国家自 然科学基金资助项目(编号： 30700337)Correspondence to： ZHOU Fu-ling (周芙玲) E-mail： zhoufuling@163.com多 发性 骨 髓瘤 (multiple myeloma， MM) 是 一 种 恶性克隆性浆细胞。 骨髓瘤骨病 (myeloma bone disease，MBD) 是其主要临床表现之一， 其骨破坏以不平衡的骨重塑为特征。 由 于 MBD 发生机制复杂， 骨破坏的修复是 MM 治疗面临的主要难题。 近年来， 一种与胚胎发生及肿瘤发展密切相关的糖蛋白 Dickkopf(DKK1) 的发现， 极大地促进了 MBD 的分子生物学研究。 DKK1 通过抑制 Wnt 通路的信号转导， 经多种途径抑制成骨细胞（osteoblast， OB） 和激活破骨细胞 (osteoclast， OC)， 导致成骨与溶骨失衡， 在 MBD 的发生中起重要作用。 基于此机制的 MBD 靶向治疗措施的研究正在进行， DKK1 的中和抗体等相关试验已显示出较好的疗效。 1 DKK1 的结构、 生物学功能及其对肿瘤细胞的作用1.1 DKK1 的 结 构 及其 生 物 学 功 能 DKK1 基因 全长1 815 kb， 位于 10 号染 色体， 编 码的 DKK1 蛋白 属 于Dickkopf家族， 是一种含有 2 个富半胱氨酸区域的分泌性糖蛋白， 它与细胞膜上的 Wnt 受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 5（low-density lipoprotein receptor-related protein 5, LRP5)/LRP6 和 DKK1 共受体 Kremen1 或 Kremen2 结合 , 形成内吞小体， 关闭 Wnt 信号通路， 调节胚胎发育[1]研究发现， DKK1 表达于内卷及肿瘤发展。 Glinka 等的内中胚层前缘及爪蟾原肠胚形成时的脊索前板， 其表达从原肠胚形成的早期一直持续到晚期脊索前板的神经轴胚的形成， 在诱导脊椎动物的头部发育中起重要作用。[2]证实， 在斑马 鱼胚胎发育早期， DKK1Hashimoto 等高表达会造成躯干缩短和头部扩张， DKK1 低表达则可导273肿瘤 2011 年 3 月 第 31 卷第 3 期 Tumor Vol. 31, March, 2011 www.tumorsci.org