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    188宝金博页面版: 【精品】ACE抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展

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    内容提示： 第３ ８ 卷第１期２０ ０ ９ 年１月化工技术与开发Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌＯ ｇ ｙ ＆ Ｄ ｅ ｖ ｅ ｌｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ０ｆ Ｃ ｈ 锄１ｉｃａ ｌＩｎ ｄ ｕ ｓｔ巧Ｖ ｄ ． ３８Ｎ ｏ ． １Ｊａ ｎ ． ２００９鳃雷国融囵Ａ Ｃ Ｅ 抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展施介华１， 赵佳苗１， 王桂林１， 严。， 周虎２（ １． 浙江工业大学药学院催化加氢研发基地， 浙江杭州３１０ ０ ３２； ２． 浙江华海药业股份有限公司， 浙江临海３１７ ０ ２４ ）摘要： 福辛普利钠是一种含次膦酸酯基的第三代血管紧张素转换酶抑制剂。 本文着重评述了福辛普利钠以及关键中间体（ 反）一４． 环己基． Ｌ ． 脯氨酸的合成方法， 提出了易实现工业化制备福辛普利钠的合成工艺路线。关键词： 福辛普利； 福辛普利钠； （ 反）一４一环己基一Ｌ － 脯氨酸， （ 反）． ４一苯基一Ｌ 广脯氨酸； 合成中图分类号： Ｔ ...

    文档格式：PDF | 页数：8 | 浏览次数：105 | 上传日期：2013-11-02 10:54:22 | 文档星级：
    第３ ８ 卷第１期２０ ０ ９ 年１月化工技术与开发Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌＯ ｇ ｙ ＆ Ｄ ｅ ｖ ｅ ｌｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ０ｆ Ｃ ｈ 锄１ｉｃａ ｌＩｎ ｄ ｕ ｓｔ巧Ｖ ｄ ． ３８Ｎ ｏ ． １Ｊａ ｎ ． ２００９鳃雷国融囵Ａ Ｃ Ｅ 抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展施介华１， 赵佳苗１， 王桂林１， 严。， 周虎２（ １． 浙江工业大学药学院催化加氢研发基地， 浙江杭州３１０ ０ ３２； ２． 浙江华海药业股份有限公司， 浙江临海３１７ ０ ２４ ）摘要： 福辛普利钠是一种含次膦酸酯基的第三代血管紧张素转换酶抑制剂。 本文着重评述了福辛普利钠以及关键中间体（ 反）一４． 环己基． Ｌ ． 脯氨酸的合成方法， 提出了易实现工业化制备福辛普利钠的合成工艺路线。关键词： 福辛普利； 福辛普利钠； （ 反）一４一环己基一Ｌ － 脯氨酸， （ 反）． ４一苯基一Ｌ 广脯氨酸； 合成中图分类号： Ｔ ｌＱ ４ ６ ３文献标识码： Ａ文章编号： １６７ １—９ ９ ０５（ ２００９ ）０１—００２２—０７血管紧张素转换酶抑制剂（ —吣Ｅ Ｉ）是一类高效、安全的心血管系统药物， 在高血压和心力衰竭治疗中有卓著的临床疗效和良好的耐受性。 自１９ 刃年第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ —ｄ心Ｉ）类药物卡托普利（ Ｃ ａ ｐ ｔＯ ｐ ｒｉｌ）问世以来， 相继出现了第一代Ａ —Ｃ Ｅ Ｉ药物， 其代表性药物为卡托普利； 第２代√６舰Ｉ药物， 其代表性药物有依那普利（ Ｅ 砌。 １）； 相继开发出了第３代√６舰Ｉ药物， 福辛普利（ 风ｉｎｏｐｒｉｌ）是第三代Ａ Ｃ Ｅ Ｉ药物中第１个代表药物［ 卜２｜。福辛普利是唯一含次膦酸酯基的—６娆Ｉ， 亲脂性强， 起效缓慢， 易透过细胞膜进入组织， 从而减少局部Ａ Ｔ Ⅱ ， 使微血管舒张， 因而具有最好的心脏和血管保护作用。 福辛普利单药具有最大降压效果，但谷倦比值＞ ５０％， 所以降压作用缓慢而平稳。 福辛普利（ 钠）是由美国布迈施贵宝（ Ｂ ｒｉｓｔｏ ｌ—Ｍ ｙ ｅｒＳｓｑ ｕ ｉｂ 勘公司研制开发的含磷血管紧张素转换酶（ —６妲）抑制剂， 于１９９１年首次在英国投入市。保 ９ １年和１９ ９ ２年相继在美国和意大利上市。 近年来， 销量增长迅速。本文着重介绍福辛普利（ 钠）和关键中间体（ 反）一４一环己基一Ｌ － 脯氨酸的合成研究进展， 并对部分合成方法的优缺点及工业应用前景加以评述。１（ 反）一４一环已基： Ｌ 一脯氨酸的合成目前， （ 反）一４一环己基一Ｌ － 脯氨酸的合成方法主要有两种途径： 一种是以（ 反）． ４一羟基一Ｌ － 脯氨酸或４． 氧代一Ｌ － 脯氨酸为原料转化成（ 反）一４一苯基一Ｌ － 脯氨酸，再经还原合成（ 反）一４一环己基一Ｌ ＿ 脯氨酸； 另一种是以５一氧代． Ｌ 脯氨酸衍生物等为原料转化成（ 反）一４ ． 环己烯基一Ｌ ＿ 脯氨酸衍生物， 再经催化还原等反应合成（ 反）一４一环己基一Ｌ 广脯氨酸。１． １以（ 反）一４一羟基． Ｌ 广脯氨酸或４． 氧代。 Ｌ 脯氨酸为原料１． １． １（ 反）一４＿ 苯基一Ｌ 脯氨酸的合成１． １． １． １以（ 反）一年羟基． Ｌ ， 脯氨酸为原料％ｔｔａ＿ ｔｈｉｌ等人Ｌ ３Ｊ报道了以（ 反）４羟基． Ｌ ， 脯氨酸为原料经Ｎ － 氮保护、 酯化、 对甲苯磺酰氯酯化、 催化氢化脱苄基和烷基化合成（ 反）４苯基． Ｌ 脯氨酸， 其反应式见Ｓ ｃｌ懈Ｉ】 ｅ１。 该工艺关键在于Ｎ 二叔丁氧基羰基４一对甲苯磺酰氧基一Ｌ 脯氨酸立体选择性制备Ｎ －叔丁氧基羰基４苯基一Ｌ ， 脯氨酸。 该方法的主要缺点是Ｇ 鼢（ 吣）２Ｓ催化剂的用量较大， 约为反应物Ｎ叔丁氧基羰基一舡对甲苯磺酰氧基一Ｌ 脯氨酸的１． １～１． ２倍， 并使用了令人讨厌的（ Ｃ 坞）２Ｓ 试剂， 使其工业化应用受到限制。Ｋ 姒１∞ｅ廿】 ａ ｌ等人Ｌ ４Ｊ报道了以（ 反）４羟基． Ｌ 脯氨酸为原料经Ｎ ． 氮保护、 酯化、 以及内酯化和皂化制备（ 顺）一４一羟基一Ｌ ， 脯氨酸衍生物； 再经甲磺酰氯酯化、 苯烷基化和去Ｎ － 保护基制得目标产物（ 反）一Ｎ － 苯甲酰基４一苯基一Ｌ ， 脯氨酸， 其反应式见ｓｃｌ搬豫２。 Ｋ 胁ｎｅｎｅｄ ｈ ａ 】 等人提出的（ 反）一Ｎ － 苯甲酰基４苯基一Ｌ ， 脯氨酸的方法， 其特点在于（ 反）一Ｎ ＿ 苯甲酰基４甲磺酰氧基Ｌ ， 脯氨酸甲酯经内酯化和开环制得（ 顺）． Ｎ － 苯甲酰基一４ 一羟基一Ｉ， 脯氨酸甲酯， 其构型反转收率为５２． ６％， 而且顺式与反式的比例控制较困难。基金项目： 浙江省科技厅资助项目（ ２０ ０ ６ Ｃ ２３０ １３）作者简介： 施介华（ １９６１一）， 男， 博士， 教授， 硕士生导师， 主要从事于药物合成等教学和研究收稿日期： ２００８—０９． ２２万方数据

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