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慢性阻塞性肺疾病发病机制的发展状况余国辉 　 陈敏　　 【摘要 】　 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是一种常见病、多发病 ,患病率和死亡率均高 ,其病情呈进行性发展 ,严重影响着患者的劳动能力和生活质量。 世界卫生组织 (WHO)资料显示 :目前 , COPD已成为全球第四位死亡原因 ,且逐年增加 ,预计到 2020年将上升为全球第三位死亡原因和经济负担的第五位[1 ]。 确切的病因还不清楚 ,发病机制已有多种学说 ,如 :蛋白酶和抗蛋白酶学说、氧化损伤假说、免疫失衡和感染假说等。 随着医学技术的发展目前对 COPD的发病机制又提出了 新的假说 ,即 :肺炎衣原体慢性感染学说。 本文结合相关文献 ,对 COPD发病机制的发展状况作一综述如下。作者单位 : 650101　 昆明 ,昆明医学院第二附属医院呼吸内科　　 自二十世纪 60年代提出 COPD 的概念 ,国内 外一直对COPD定义及内涵的解释不十分明确 。 2006年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议 ( GOLD )会议公布最新 COPD 的定义 :COPD是一种可以预防和治疗的疾病可伴有一些显著的肺外效应 ,肺外效应与患者疾病的严重性相关。 主要以气流受限为特征 ,不完全可逆 ,呈进行性发展 ,与肺脏对有害气体或颗[2]。粒的异常炎症有关一、蛋白酶和抗蛋白酶学说1、蛋白酶和抗蛋白酶系统参与 COPD发病过程的蛋白酶主要包括中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶 (MMPS)等是一种中性粒细胞丝氨酸蛋白水解酶 ,可消化连接组织和蛋白聚糖 ,从而造成肺气肿的形成 , NE还可损害支气管上皮 ,减少纤毛摆动 ,刺激黏液腺分泌。 组织蛋白酶是一种中性粒细胞丝氨酸蛋白酶 ,参与了 肺组织的降解过程。 MMPS由 20种结构和功能相同的蛋白水解酶所组成 ,它们主要由中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和气道系统上皮细胞产生 ,能够降解肺实质细胞外基质的所有成份 ,包括弹性蛋白 、胶原蛋白 、蛋白多糖、层粘联蛋白和纤维连接蛋白 。 在正常情况下 ,体内存在抗蛋白酶以消除蛋白酶对肺实质的溶解作用 。 主要包括 al抗胰蛋白酶 (al2AT) ,分泌型白细胞蛋白酶抑制剂 ( SLPI) ,基质金属蛋白酶抑制剂 (TI MPS) 。 其中最主要的是 al2AT,是肺实[3 ],NE质中丝氨酸蛋白酶的主要抑制物性抑制剂 ,由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和血管内皮细胞产生 ,主要与活化的 MMPS结合并抑制其活性。2、蛋白酶和抗蛋白酶失衡当肺组织发生病变时 ,如在吸烟和吸入有害气体或有毒颗粒而诱发周围气道和肺实质的炎症反应 ,引起蛋白酶的释放增多 ,当体内的抗蛋白酶 (尤其是 al2AT)不足以对抗过多的蛋白酶时 ,将引起大量蛋白酶分解消化肺组织。 如 NE消化连接组织和蛋白聚糖 ,水解肺泡壁内的弹性蛋白酶 ,从而造[4 ]。 NE除造成肺基质分解外 ,还可造成气道扩张、纤毛上皮变性和粘液腺增生 ,以及纤毛上皮摆动消失。 此外该酶还具有极强的促分泌潜能 ,可以直接促进慢性支气管炎 (慢支 )的形成 。 近期研究也表明 NE还可促进支气管上皮分泌 I L28与 al2AT相互配合产生趋化活性以及合并其他蛋白酶降解肺免疫球蛋白 ( IgA)和 c3b受体 ,从而打破肺[4 ]。 TI MPS是 MMPS的内源成肺气肿病变的形成的免疫防御系统 ,加强了炎症和细菌感染 ,促进了 COPD的发展。二、氧化损伤假说1、氧化和抗氧化系统体内氧化剂存在于各种化学反应和酶促反应当中 ,或者直接吸入体内 。 分为内源性氧化剂和外源性氧化剂 ,内源性氧化剂主要是在细菌感染和炎症时 ,由于肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞激活产生的 。 外源性氧化剂主要来源于臭氧、吸烟等接触有害气体或颗粒时产生的氧化物。 肺内活性氧主要包括氧自由基 ,如 O2等。 体内抗氧化剂包括 :酶类 ,如谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶、 SOD等 ;脂溶性化合物 ,如维生素 E、β 2 胡萝卜 素等 ;水溶性化合物 ,如维生素 C、葡萄糖等 ;高分子量抗氧化物 ,如气-、OH-、 H2O2、 □O2(单腺肽氧 )管支气管黏液、白蛋白等。2、氧化和抗氧化系统失衡在生理作用中 ,活性氧主要起到破坏侵入的微生物 ,调节炎症反应。 过度氧化或抗氧化能力下降都可引起肺组织损伤。 过氧化可以引起直接损伤也可通过激发炎症反应在分子水平间接损伤肺组织 ,体内增多的反应性氧根 (ROS)可引起抗胰蛋白酶的失活 ,气道上皮细胞损伤 ,中性粒细胞从肺小血管中分离及前炎介质基因的表达 ,导致肺气肿的发生发展。中性粒细胞在炎性介质如 I L28、 TNF2 等和香烟烟雾、空气中播散的有害颗粒刺激下 ,可发生呼吸爆发 ( respirator . burst) ,释放反应性氧根 (ROS) ,导致机体氧化负担加重产生过多的氧化酶 ,抗氧化酶不足以抵抗时 ,机体将发生病理变化 ,如氧化应激可激活 NF2B,启动肿瘤坏死因子 ( TNF)和白介素 ( I L) 28等促炎症因子释放 ,放大炎症反应 ,从而破坏黏膜的正常防御机制 ,损伤 DNA,引起脂质、蛋白质及多糖的分解 ,使细胞功能受损 ,释放溶解体酶 ,并可使血管通透性增加引起白细胞趋化作用增强 ,使炎症恶化。 就吸烟者为例 ,其外源性氧化物的产生主要来自 烟草 ,这是因为烟草燃烧时释放许多自由基并能增加肺泡中炎症细胞数 ,而这些细胞可释放氧化物 ,氧化物可影响白细胞在肺组织中的运输及其功能 ,且对呼吸道上皮细胞有直接的损伤作用 ,同时氧化物可抑制α l2AT;活性氧中间产物和异生型物质也和氧化物一样可直接抑制 α l2AT,从而导致蛋白酶平衡的破坏。 此外 ,烟草中的氧化物还可像弹性蛋白酶一样直接损害肺的细胞外基质 ,使基[5 ]。 而当体内质对蛋白酶易感。三、免疫失衡及炎症假说27临床肺科杂志 　2010年 1月 　 第 15卷第 1期